哈佛医学院合作发现吸烟相关肺癌诊断前生物标志物

近日，哈佛医学院研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“The blood proteome of imminent lung cancer diagnosis”的论文，该研究重点鉴定与即将诊断的肺癌风险密切相关的蛋白质，然后描述它们的流行病学特性，它们所属的生物学途径，以及它们在致癌中的已知相关性。

研究背景

肺癌是全球癌症死亡的首要原因。5年生存率为20%，但早期肺癌(1 ~ 2期)的5年生存率为60%，晚期肺癌(4期)的5年生存率为6%。在美国，2013—2016年，肺癌死亡率每年下降6%。这种改善可归因于早期和晚期肺癌患者诊断和治疗的进步。包括立体定向放疗(SBRT)和辅助化疗在内的外科技术的改进改善了早期患者的预后，而局部晚期患者则受益于放化疗、辅助免疫治疗和新辅助免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入。尽管靶向和免疫治疗联合的发展改善了短期生存率，大多数肺癌患者被确诊时已为晚期疾病，要治愈几乎不可能。

尽管肺癌治疗取得了进展，但提高早期发现是提高长期生存率有希望的策略。低剂量计算机断层扫描(LDCT)筛查有可能大幅增加早期肺癌患者的比例，这些患者可以得到根本性治疗。在几项随机试验中，LDCT筛查能够降低有吸烟史的高危人群的肺癌死亡率，但仍存在一些问题，包括如何较好地识别和接触可能从筛查中获益的人群，以及如何管理LDCT检出的不确定肺结节。

低剂量CT筛查的出现和靶向治疗的引入强调了识别肺癌生物标志物的必要性，这些标志物可用于:(i)识别可能从筛查中获益的高危个体，(ii)指导低剂量CT筛查后的确诊性检查和结节管理，以及(iii)选择较佳治疗方案和监测治疗反应。2018年，美国国家癌症研究所资助了肺癌病因和风险整合分析(integrated Analysis of Lung Cancer Etiology and Risk, INTEGRAL)项目，这是一项雄心勃勃的计划，专注于开发生物标志物，以细化LDCT筛查和LDCT后的确诊性检查的纳入标准。在这里，研究人员展示了初的大规模分析结果，旨在确定与有吸烟史的普通人群中即将诊断为肺癌相关的循环蛋白生物标志物。使用高通量蛋白质组学方法，我们在肺癌队列联盟(LC3)诊断前三年抽取的血液样本中筛选了1000多种循环蛋白。

在此，研究人员着重于识别与肺癌确诊风险密切相关的蛋白质，然后描述它们的流行病学特性，它们所属的生物学途径，以及它们在致癌作用中的已知相关性。

研究过程

本研究分析了1162种循环蛋白，经过多重检验后发现67种蛋白与肺癌风险相关。研究人员采用重采样算法来模拟多次重复的拆分样本发现和复制过程，确定了36种与即将诊断为肺癌的风险具有可复制关联的蛋白质，其中35种与风险呈正相关。在36个标志物中，有6个在诊断前的样本中已经被报道与肺癌相关，包括几个知名的肿瘤标志物，如CEACAM5/CEA和CA-125/MUC-16，以及IL6, CDCP1, CXCL9和CXCL13。

研究人员描述了鉴定出的蛋白质的流行病学特性及其与已知危险因素(如吸烟)的关联。尽管有几种蛋白质与吸烟史存在横断面关联，但研究人员发现，根据吸烟状态分层时，36种标志物中大多数的风险关联存在异质性的证据有限，并且针对吸烟特征进行额外校正的影响很小。然而，研究人员发现，在离确诊更近的血液中测定36项标志物时，其中许多标志物的风险关联更强。这是预测即将发生疾病的标志物，而不是疾病病因的标志物。

在评估这36种蛋白的已知机制作用时，研究人员发现它们具有广泛的分子功能，包括多种生长因子(HGF、MK、IGFBP-1、IGFBP-2、tgf - α、VEGFA)、肿瘤坏死因子受体(TNFRSF6B、TNFRSF13B)、趋化因子和细胞因子(CXL17、GDF-15、OSM、SCF)。

当将已识别的标记与癌症的标志相关联时，研究人员发现常见的标志是“激活侵袭和转移”(19个标记)，这与MMP12和U-PAR等在转移过程中调节细胞外基质的已知蛋白有关。

为了更好地理解 36 种标记之间的关系，我们进行了基于 LASSO 的稀疏图形网络分析，并观察了肺癌病例中未出现在对照中的 12 种蛋白质之间的特定关联。为了理解为什么已鉴定蛋白的循环浓度与肺癌确诊相关，并评估它们是否可能是肺癌特异性的(而不是其他部位的癌症)，研究人员使用了一系列正常和肿瘤组织的公开表达数据。

与即将确诊出肺癌的风险相关的 36 种蛋白质的生物学背景

研究意义

综上所述，在筛选了1162个蛋白质后，研究人员确定了36个即将诊断为肺癌的标志物，这些标志物具有广泛的功能和与癌症标志物的相关性。本研究为吸烟相关肺癌的诊断提供了血液蛋白质组的潜在观点，并可为寻找肺癌早期蛋白质标志物的研究提供参考。