同济医院袁响林团队发现治疗食管癌新靶点！

6月3日，华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林团队在《Nature：Cell Death &Disease》上发表了名为“SLC43A2 and NFκB signaling pathway regulate methionine/cystine restriction-induced ferroptosis in esophageal squamous cell carcinoma via a feedback loop”的文章，研究人员发现了治疗食管癌的新靶点。

研究背景

在全球范围内，中国是食管癌发病率和死亡率较高的国家，探索ESCC的分子机制和潜在的治疗靶点，提高ESCC的治疗效果迫在眉睫。肿瘤细胞生长迅速，在其生长过程中需要合成大量的生物大分子和能量。因此，涉及氨基酸的多种合成代谢过程在肿瘤发生发展过程中发挥了重要作用。由于影响肿瘤氨基酸代谢的关键调控机制众多而复杂，目前尚未完全阐明。研究表明，饮食限制蛋氨酸/胱氨酸对癌症等疾病有治疗作用。然而，蛋氨酸/胱氨酸限制(MCR)与食管鳞状细胞癌(ESCC)相互作用的分子和细胞机制仍然是未知的。

研究方法

越来越多的证据表明，膳食营养物质(如氨基酸)利用的差异对肿瘤代谢、生长和治疗结果有重要影响。研究表明，限制含硫氨基酸的培养条件使k - ras转化的细胞更容易受到氧化应激;高硫饮食会增加患结肠直肠癌的风险。蛋氨酸作为一种必需氨基酸，必须通过饮食摄入，而胱氨酸是一种半必需氨基酸，可以从饮食中获得。研究含硫氨基酸，尤其是蛋氨酸代谢影响肿瘤的具体机制和功能至关重要。

近期的研究表明，通过限制饮食中的蛋氨酸或胱氨酸这两种含硫的必需氨基酸，可以预防多种类型的癌症。这种饮食干预影响了肿瘤细胞中单碳代谢的代谢水平，并对肿瘤进展产生不利影响，终通过肿瘤细胞自我调节使某些人类癌细胞对化疗和放疗敏感。这进一步表明细胞的致癌潜能增强依赖于蛋氨酸或胱氨酸的参与。然而，人类癌细胞中存在不同程度的蛋氨酸/胱氨酸依赖，仍不确定其潜在的分子机制。

饮食干预可以作为治疗多种疾病的治疗工具之一。蛋氨酸或胱氨酸摄入量的减少可以保护非肿瘤细胞并恢复对癌症的免疫监视系统。这些发现提供了强有力的证据，表明饮食干预可能通过调节各种癌症相关基因的表达来预防癌症。

研究人员建立了饮食控制模型，以证实蛋氨酸和胱氨酸剥夺对皮下肿瘤模型ESCC的影响。将ECA109细胞皮下移植到BALB/c裸鼠(n = 10)身上，随机分为两组:一组饲喂蛋氨酸/胱氨酸限制性饲粮(MCR)， MCR只含0.12%的dl -蛋氨酸，不含胱氨酸;另一组饲喂对照饲粮(CTR)。在饮食干预期间，每3-4天评估一次肿瘤体积、体重、水和食物摄入量等参数(图1)。

研究发现，在ESCC中，甲硫氨酸/胱氨酸剥夺通过SLC43A2和NFκB信号通路之间的正反馈回路抑制ESCC的进展，促进铁死亡。结果表明，体内和体外实验中，蛋氨酸/胱氨酸剥夺可能通过调节NFκB信号通路和细胞凋亡影响肿瘤进展，这可能是一种潜在的抗癌治疗方法，为ESCC患者的个性化治疗提供理论依据。

研究意义

综上所述，研究人员提出了一种新的反馈调节机制，即MCR通过SLC43A2和NFκB信号通路之间的正反馈回路刺激铁凋亡，从而阻止癌症进展。本研究结果为食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的临床抗肿瘤治疗提供了理论依据和新的靶点。