浙江大学附属第一医院长江学者白雪莉等团队在治疗胰腺癌方面取得重大进展！

6月6日，浙江大学附属第一医院长江学者白雪莉/梁廷波/盛剑鹏团队在《Cell Reports》上发表了名为“Multi-omics analysis reveals the chemoresistance mechanism of proliferating tissue-resident macrophages in PDAC via metabolic adaptation”的文章，研究人员开发了一种新策略与化疗联合用于胰腺癌治疗，取得了重大进展。

研究背景

胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，是美国癌症相关死亡的第四大原因，也是全球第七大原因，手术是可能治愈胰腺癌的治疗方法。胰腺导管腺癌( PDAC)是常见的胰腺肿瘤类型，起源于外分泌腔室，占胰腺癌病例的90%以上。然而，由于缺乏早期症状，只有五分之一的患者适合进行胰腺切除术。辅助化疗已成为手术切除后可切除肿瘤和胰腺肿瘤的标准治疗。但是疗效有限，许多病人在服用几次后就产生了耐药性。在美国，PDAC患者的5年总生存率(OS)仍然只有9%。肿瘤成分对化疗的耐药性阻碍了患者预后的改善。

研究方法

肿瘤微环境(TME)是PDAC耐药的关键因素，一系列免疫细胞类型在胰腺癌TME中发挥着多种作用。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)被认为是胰腺癌耐药的主要原因之一。胰腺癌中的TAM丰富度与预后治疗差和癌症远处转移有关。此外，TAM通过上调胞苷脱氨酶等多种策略促进PDAC耐药性。

PDAC具有独特的致密纤维化肿瘤间质，造成高压压迫脉管系统，这是药物无法输送到肿瘤的主要原因。此外，TAM可以促进细胞外基质(ECM)的产生。然而，巨噬细胞调节PDAC的化疗耐药性的亚群仍有待研究。因此，研究人员详细阐述了TAM在PDAC中的亚群及其在化疗耐药中的作用。此外还研究了TAM的特定亚型如何在化疗中存活，以及它如何促进PDAC的化疗耐药。终发现靶向增殖的rMφs可以改善PDAC的化疗。

为确定调节PDAC化疗的关键免疫细胞类型，研究人员使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、转录组学、多色免疫组织化学(mIHC)、流式细胞术和代谢组学对胰腺癌进行了多组学研究(图1A)。

首先，研究人员对原位小鼠胰腺癌模型的肿瘤组织和治疗组织进行了内部scRNA-seq分析。经过数据质量控制、标准化等预处理终得到8个主要组(图1B)，还注意到了化疗后组织中成纤维细胞、星状细胞和B细胞的比例下降，而巨噬细胞的比例明显增加(图1D)。

然后分析了人类PDAC和相关近PDAC组织的scRNA-seq数据以确定TME内的主要细胞群，根据不同细胞群的特征基因进行人工辅助(图1E)。同时，研究人员还注意到与邻近正常区域相比，肿瘤组织中的免疫细胞、尤其是巨噬细胞增加(图1G)。

研究意义

综上所述，研究人员揭示了一种免疫代谢适应机制，通过这种机制，增殖的rMφs在化疗中存活下来，进一步开发了新策略，能够特异性地消除增殖的rMφs结合化疗方法治疗胰腺癌，可能成为一种极具价值的治疗方法，在胰腺癌治疗方面取得了重大突破。