中山大学徐瑞华等研究发现安全可期的晚期实体瘤治疗新方案

6月10日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队等在《Nature Communications》上在线发表研究论文“A pilot study of lymphodepletion intensity for peripheral blood mononuclear cell-derived neoantigen-specific CD8 + T cell therapy in patients with advanced solid tumors”，研究表明没有淋巴细胞耗竭的Neo-T疗法可能是治疗晚期实体瘤的安全且有前途的方案。

研究背景

过继性T细胞疗法（ACT）正在成为癌症患者的优选治疗选择。这包括嵌合抗原受体（CAR） T 细胞、T 细胞受体（TCR）T 细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继转移。许多临床研究表明，新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继转移可以介导几种类型的实体瘤的持久消退。然而，收集TIL需要对肿瘤组织进行侵入性取样，并且通常受到切除肿瘤组织相对较小的尺寸的限制，而且一些肿瘤部位也不容易到达。近期，几项研究报告说，在癌症患者的外周血中发现了识别新抗原的T细胞克隆，外周血淋巴细胞（PBL）中的T细胞可以识别与TIL相同的P53新抗原。因此，PBL可能是T细胞的可靠且无创的来源，用于开发新抗原靶向ACT疗法来治疗癌症患者。

非清髓性淋巴细胞耗竭常在ACT之前用于抑制宿主免疫系统以降低免疫原性，增加IL2，IL7，IL15等的可用性，减少调节性T细胞，并增加输注T细胞的持久性。氟达拉滨和环磷酰胺是淋巴细胞耗竭化疗常用的药物。然而，淋巴细胞耗竭也可导致神经毒性、中性粒细胞减少、贫血和更大的感染风险。目前，淋巴细胞耗竭的给药强度在不同的中心和临床试验中差异很大，并且由于T细胞产物的特异性，还没有针对淋巴细胞耗竭的标准化方案。

研究进展

在研究中，我们开发了一种从患者的外周血单核细胞中产生个性化Neo-T（新抗原特异性CD8 + T细胞）的方法。我们建立了一个管道，包括通过生物信息学分析进行新抗原预测，并在25天内对T细胞进行大规模新抗原特异性扩增。为了评估Neo-T治疗的临床疗效并确定Neo-T治疗的较佳淋巴细胞耗竭强度，我们对Neo-T疗法进行了人体研究，氟达拉滨和环磷酰胺的剂量递增。这项研究被设计为一项开放标签的I期临床试验（NCT02959905），包括标准治疗难治的局部晚期或转移性实体瘤患者。

在研究中，我们发现PBMC可以在所有患者中成功产生Neo-T，并识别出几种预测的新抗原。尽管以4.78e7至9.0e8之间的相对小剂量输注，但Neo-T治疗显示出有希望的33%ORR，与TIL/TCRT疗法相当，后者输注的T细胞数量通常在1e10至1e11的范围内。出乎意料的是，未进行淋巴细胞耗竭化疗的患者组的临床反应较佳。

Neo-T产品的特点，患者特征和每位患者的治疗结果

一种合理的解释是，LD化疗在体内为Neo-T的增殖和激活创造了不利的微环境。因此，在没有LD化疗的情况下，较少数量的Neo-T可以获得与其他过继性T细胞转移研究相当的临床反应，LD化疗和更多的T细胞给药。虽然我们的研究结果表明LD化疗可减少淋巴细胞计数，抑制和延缓新抗原特异性TCR克隆的扩增，并表明LD可能会降低Neo-T治疗的疗效，但其他因素也可能影响结果。例如，患者特征、肿瘤微环境、新抗原的免疫原性以及注入的新抗原特异性 Neo-T 细胞数量的差异都可能影响结果。受当前研究规模的限制，我们无法调查所有这些变量的影响，也无法将我们的发现推广到更大的人群。因此，未来有必要进行更大样本量的研究，以更好地了解淋巴细胞耗竭对Neo-T治疗反应的影响。

研究意义

本研究表明，在Neo-T治疗期间，从无淋巴细胞耗竭到高剂量治疗，不同的淋巴细胞耗竭剂量耐受性良好。Neo-T疗法在晚期实体瘤患者中显示出有希望的临床疗效，ORR为33.3%（3/9），DCR为66.7%（6/9）。与高强度组相比，无淋巴细胞耗竭组在 Neo-T 治疗期间出现 PR 的患者更多。在两名有反应的患者中检查新抗原特异性 TCR，并在淋巴细胞耗竭治疗后显示延迟扩张。

综上所述，研究表明从外周血淋巴细胞中过继转移Neo-Ts在各种淋巴细胞耗竭方案中是安全的，并且能够在不进行淋巴细胞耗竭化疗的情况下介导持久的肿瘤消退。