香港大学研究人员发现胰腺褪黑素可以增强胰腺癌的抗肿瘤免疫

近日，香港大学研究人员在《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊发表了题为“Pancreatic melatonin enhances anti-tumor immunity in pancreatic adenocarcinoma through regulating tumor-associated neutrophils infiltration and NETosis”的研究论文。研究人员发现了褪黑素通过招募N1-中性粒细胞和有益网络形成的抗肿瘤机制。

研究背景

肿瘤微环境与胰腺癌(PAAD)患者预后不良有关。适当的监管可以提高存活率。褪黑素是一种内源性激素，具有多种生物活性。

髓系粒细胞在胰腺癌中的作用存在争议，需要进一步研究。骨髓间充质干细胞作为髓系粒细胞的一种，已被广泛报道在胰腺TME中表现出免疫抑制的性质，这限制了抗PD-1抗体等抗肿瘤免疫治疗的效果。中性粒细胞虽然与MDSCs有相似的细胞谱系，但在胰腺癌中扮演着促肿瘤和抗肿瘤的双重角色。

研究过程

在PAAD小鼠模型中，褪黑激素补充剂抑制肿瘤生长，而褪黑激素途径的阻断加剧肿瘤进展。这种抗肿瘤作用与细胞毒性无关，但与肿瘤相关中性粒细胞（TANs）有关，TANs的消耗逆转了褪黑激素的作用。褪黑激素诱导TANs浸润和活化，因此诱导PAAD细胞凋亡。细胞因子阵列显示褪黑激素对中性粒细胞的影响很小，但诱导肿瘤细胞分泌Cxcl2。敲低肿瘤细胞中的Cxcl2消除了中性粒细胞的迁移和激活。褪黑激素诱导的中性粒细胞呈N1样抗肿瘤表型，中性粒细胞细胞外陷阱（NET）增加，通过细胞间接触引起肿瘤细胞凋亡。蛋白质组学分析表明，这种活性氧（ROS）介导的抑制是由中性粒细胞中的脂肪酸氧化（FAO）推动的，而FAO抑制剂则消除了抗肿瘤作用。对PAAD患者标本的分析显示，CXCL2表达与中性粒细胞浸润有关。CXCL2或TANs与NET标志物相结合，可以更好地预测患者的预后。

研究意义

总之，研究表明，褪黑素通过促进中性粒细胞在TME中的渗透和网织作用而在胰腺癌中发挥抗肿瘤作用。尽管有其他关于Nets在肿瘤发展中的负面作用的报道，包括组织损伤、炎症和可能的转移，但研究证明了Nets在肿瘤免疫微环境中募集中性粒细胞的有益作用，以及Nets对肿瘤细胞的杀伤机制。临床样本中类似的关联表明褪黑素可能是一种免疫调节剂，推动胰腺癌的肿瘤抑制。