四川大学华西医院发现治疗肺癌新策略

6月9日，四川大学华西医院研究人员在《Cell Reports Medicine》发表名为“Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers”的文章，研究人员发现了治疗肺癌新策略。

研究背景

不吸烟者肺癌(LCINS)表现出与吸烟者不同的临床病理和分子特征。肿瘤微环境(Tumor microenvironment, TME)在肿瘤进展和治疗反应中起着重要作用。为解释不吸烟者和吸烟者肺癌之间TME的差异，研究人员对22例未经治疗的肺腺癌(LUAD)患者的165,753个细胞进行了单细胞RNA测序。发现吸烟引起的肺泡细胞功能障碍对吸烟者luad的侵袭性贡献更大，而免疫抑制微环境对非吸烟者luad的侵袭性影响更大。

此外，SPP1hi前巨噬细胞被确定为单核细胞源性巨噬细胞的另一个独立来源。重要的是，免疫检查点CD47在不吸烟者luad癌细胞中的高表达和主要组织相容性复合体(MHC)- 1的低表达意味着CD47可能是LCINS更好的免疫治疗靶点。因此，本研究揭示了不吸烟者和吸烟者之间的肿瘤发生差异，并为LCINS提供了潜在的免疫治疗策略。

研究方法

尽管吸烟是肺癌重要的危险因素之一，但仍有大约25%的肺癌患者一生中吸烟少于100支，这被定义为不吸烟者肺癌(LCINS)。与吸烟者肺癌(LCIS)相比，LCINS表现出独特的基因组结构，包括较低的肿瘤突变负担(TMB)，这些遗传改变的普遍存在使LCINS的靶向治疗获益更多，这可能部分解释了LCINS患者预后较好的原因。然而，LCINS对抗程序性死亡配体1 (PD-L1)免疫治疗的反应要差得多，提示LCINS的肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)可能与LCIS不同，因为TME在免疫治疗中起着重要作用。因此，了解LCINS的复杂TME应有助于提高其精准治疗策略。

TME是一个复杂的生态系统，由异质癌细胞、浸润性免疫细胞和基质细胞组成，它们的相互作用共同决定了肿瘤的发展以及对治疗的反应例如，TME中的细胞毒性T淋巴细胞通常与良好的预后相关，因为这些T淋巴细胞不仅杀死癌细胞，还通过分泌IFN-γ抑制肿瘤血管生成巨噬细胞在TME中是一种可塑性和异质性的细胞群，在肿瘤的进化和进展中起着至关重要的作用近年来，单细胞RNA测序(scRNA-seq)已成为一种以更高分辨率研究TME的强大技术，并被广泛用于剖析肺癌中TME的组成。对LCINS生态系统的研究有限，但对亚洲种群的LCINS生态系统的单细胞分辨率的全面描述仍然难以捉摸。

鉴于肺腺癌(LUAD)是LCINS的主要组织学类型，研究人员进行了scRNA-seq研究不吸烟者和吸烟者LUAD之间TME的差异。研究结果提供了对癌细胞和免疫细胞多样性的全面了解，以及在单细胞水平上从不吸烟的luad的TME中不同细胞类型之间的相互作用。这些发现提高了对非吸烟者luad的肿瘤发生机制的理解，强调了非吸烟者luad的潜在治疗策略。

为表征从不吸烟的LUAD，研究人员首先对2009年1月至2016年12月在四川大学华西医院诊断为LUAD的8,396名中国患者进行了分析。超过一半的患者(59.4%)从不吸烟，在所有LUAD病例中，这一比例在8年内呈上升趋势。与吸烟者的luad相比，从不吸烟者的luad在女性中更为常见，且诊断年龄较轻，与其他研究相似。在预后方面，不吸烟者的总生存期(OS)明显优于吸烟者。多因素Cox回归分析显示，存在吸烟史是LUAD患者较差OS的独立危险因素。综上所述，从不吸烟的luad表现出与吸烟者不同的临床和分子特征，突出了在单细胞分辨率下探索从不吸烟的luad的TME的重要性。研究人员纳入的样本代表了具有明确吸烟状态的luad，对这些样本进行scRNA-seq调查将有助于研究不吸烟者和吸烟者luad之间TME的差异。

研究意义

综上所述，研究人员发现靶向CD47-SIRPAα免疫检查点轴可能是治疗不吸烟者肺癌的免疫治疗策略。因此，本研究提高了对luad肿瘤发生机制的理解，并为治疗肺癌提供了一种潜在的免疫治疗策略。