CRISPR/Cas9基因编辑疗法有望年内获批上市

近日 Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics宣布，美国FDA已受理exagamglogene autotemcel（exa-cel）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗严重镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。FDA授予SCD适应症优先审评资格，PDUFA日期为2023年12月8日，TDT适应症的PDUFA日期为2024年3月30日。

Exa-cel是一款自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法。通过在体外对患者的造血干细胞进行改造，使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是可以携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在。通过exa-cel治疗，可以提高HbF水平，有可能缓解TDT患者的输血需求，并减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象（VOC）。它已获得美国FDA授予治疗TDT和SCD的再生医学先进疗法（RMAT）认定、以及快速通道和孤儿药资格。

2015年，Vertex和CRISPR Therapeutics达成战略研究合作，根据修订后的合作协议，Vertex负责exa-cel的全球开发、制造和商业化。

6月9日，两家公司宣布CLIMB-111和CLIMB-121研究达到了主要终点和次要终点，这两项研究旨在评估单剂量exa-cel分别用于12-35岁TDT或SCD患者的安全性和有效性，这些患者以VOCs复发为特征。数据来自83例接受exa-cel治疗的患者（48名TDT患者和35名SCD患者），随访时间长达43.7个月。所有接受exa-cel治疗的患者均表现出临床获益，这些数据证明exa-cel具有潜在的变革性。

48例TDT患者中，超过一半（58.3%）具有与严重疾病相关的基因型。在数据截止时，27例TDT患者数据可用于评估主要和关键次要终点。88.9%的患者（24/27）达到了至少连续12个月不输血（TI12）的主要终点和至少连续6个月不输血（TI6）的次要终点，平均加权血红蛋白至少为9 g/dL（95% CI：70.8%，97.6%；P<0.0001）。输血独立时间平均为20.5个月，较长为40.7个月。在未达到TI12的3例患者中，1例患者此后停止输血，并有2.9个月未输血；其余2例患者输血量较基线大幅减少（80%和96%）。

35例SCD患者中，17例患者在数据截止时可评估主要和关键次要终点。16/17（94.1%）达到了至少连续12个月（VF12）免于血管闭塞危机（VOCs）的主要终点（95% CI：71.3%，99.9%；P=0.0001）。平均无VOCs的持续时间为18.7个月，长为36.5个月。17/17（100%）达到了关键次要终点，即至少连续12个月没有与VOCs相关的住院（HF12） (95% CI：80.5%，100.0%；P<0.0001)。

Exa-cel的安全性总体上与busulfan和自体造血干细胞移植的非清髓性预处理一致。所有患者均在输注exa-cell后植入中性粒细胞和血小板。

Exa-cel正在进行的III期开放标签试验（CLIMB-141和CLIMB-151）旨在评估单剂量exa-cel在2-11岁TDT或SCD患者中的安全性和有效性。试验现已开放招募，目前招募的患者年龄为5-11岁，并计划在晚些时候扩展到2-5岁。每项试验将招募大约15名患者。患者将在输注后随访约2年。每位患者将被要求参加长期随访试验CLIMB-131。

Exa-cel目前正在进行的IIIb期CLIMB-161试验，是为了支持在潜在批准和上市后的扩大生产规模。该试验将招募约12例TDT或SCD患者，年龄在12-35岁之间，患者将在输注后随访约1年。每位患者将被要求参加长期随访试验CLIMB-131。
正在进行的长期开放标签试验CLIMB-131，旨在评估在接受了CLIMB-111、CLIMB-121、CLIMB-141、CLIMB-151或CLIMB-161治疗的患者中exa-cel的安全性和有效性。该试验旨在对输注exa-cel后的受试者进行长达15年的随访。