北京协和医学院发现治疗胰腺癌新靶点

6月10日，中国医学科学院北京协和医学院研究人员在《Cell Heliyon》上发表名为“PRKRA promotes pancreatic cancer progression by upregulating MMP1 transcription via the NF-κB pathway”的文章，研究人员发现了治疗胰腺癌新靶点。

研究背景

胰腺癌（PC）作为致命的恶性肿瘤之一，5年生存率仅为12%，是癌症相关死亡的第四大原因。尽管几十年来癌症治疗取得了很大进展，但胰腺癌仍然对多种治疗具有耐药性，预计到2025年将成为癌症相关死亡的第三大原因。快速进展和化疗耐药仍是改善预后的障碍，机制尚不清楚。

为揭示PC的进展和化疗耐药机制，研究人员通过对pdx的多组学分析，构建了一个化学耐药相关的调控网络。在该网络中，干扰素诱导的蛋白激酶EIF2AK2的蛋白激活因子PRKRA位于枢纽节点，这为进一步探索PRKRA在化疗耐药和疾病进展中的作用提供了重要线索。

研究方法

PRKRA是干扰素诱导的蛋白激酶EIF2AK2的蛋白激活因子，位于枢纽节点，这为进一步探索PRKRA在化疗耐药和疾病进展中的作用提供了重要线索。PRKRA编码的PACT蛋白在细胞应激和炎症中起着至关重要的作用。PRKRA通过两种途径发挥细胞调节剂的作用:一方面，PRKRA在环境刺激下磷酸化Ser287位点，磷酸化真核翻译起始因子2 α激酶2 (EIF2AK2)。磷酸化的EIF2AK2可进一步磷酸化真核生物翻译起始因子2α (eIF2α)，从而抑制蛋白质翻译，使细胞适应环境应激。

另一方面，PRKRA可以结合Dicer和双链RNA，参与microRNA前体的成熟，从而影响microRNA靶基因的表达。已证实PRKRA突变与肌张力障碍相关，但很少有关于癌症的研究报道。PRKRA也被发现通过下调miRNA-515-3p和上调AXL促进卵巢癌的化疗耐药。然而，PRKRA对PC的影响尚未见报道。

本研究旨在探讨PRKRA与PC临床病理特征及化疗敏感性的关系。在体外和体内验证了PRKRA对癌症进展和化疗耐药的影响。探讨了PRKRA促进PC的潜在机制。本研究强调了PRKRA/NF-κB/MMP1轴在PC中的致癌作用，靶向治疗可能是改善预后的一种有希望的策略。

免疫组化结果显示，在患者标本中，与配对的正常胰管细胞相比，PRKRA在胰管腺癌细胞中表达上调(图1A)。然后研究人员在TCGA数据库中比较了PRKRA在PC和正常组织中的表达，结果显示PRKRA在癌症中明显过表达(图1B)。组织学分级G1组PRKRA表达低于G2、G3、G4组(图1C)。通过GEO DataSets GSE71729进一步证实了PRKRA在PC中的过表达(图1D)。为研究PRKRA在胰腺癌中的预后价值，KM绘制结果显示，无论是在临床队列中还是在TCGA数据库中，PRKRA低表达组的总生存率都要好得多(图1E和F)。表1显示，PRKRA高表达组和低表达组在组织学分级上存在显著差异，表明PRKRA可能作为预后的潜在生物标志物。

研究意义

综上所述，研究人员的研究表明，PRKRA/NF-κB/MMP1轴会促进胰腺癌的进展，可能作为潜在的治疗靶点和预后指标。