四川大学华西医院揭示原发性肝癌靶向治疗新方法

近日，四川大学华西医院研究人员在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一篇题为“A new mission for an old anti-cancer drug: harnessing hepatocyte-specific metabolic pathways against liver tumors”的论文，该研究通过利用肝细胞特异性代谢酶治疗原发性肝癌,为重新使用旧的癌症药物提供了新的见解。

研究背景

原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管细胞癌(iCCA)，是全球癌症相关死亡的主要原因。由于缺乏特异性症状，大多数HCC和iCCA病例确诊时已为晚期，限制了治疗选择。目前，以免疫检查点抑制剂(ICI)为基础的联合治疗已成为晚期HCC和iCCA的优选治疗方案。然而，2 / 3的患者对ICI治疗无应答。因此，迫切需要寻找新的靶向治疗方法。在这项研究中，研究人员进行了高通量药理学筛选，以识别可靶向这一致命疾病的新型小分子。

研究过程

YC-1是大约20年前发现的一种缺氧诱导因子1-α (HIF1α)抑制剂。然而，其他HIF1α抑制剂未能抑制IDH1突变体iCCA细胞的生长。同样，crispr介导的HIF1α和HIF2α缺失对IDH1突变体iCCA细胞没有肿瘤抑制活性。尽管这种表型的潜在原因尚不清楚，但数据表明YC-1通过一种独特的机制抑制IDH1突变体iCCA细胞的生长。接下来，研究人员测试了YC-1对26个胆管癌细胞系的作用。实验证实，所有IDH1突变体iCCA细胞都对YC-1敏感。然而，一些IDH1野生型iCCA细胞也对该药物敏感，这表明YC-1的作用独立于IDH1突变状态。为了解开这个谜团，研究人员扩大了YC-1对来自25种肿瘤类型的1022种癌细胞系的研究。其中，约10%的细胞系对YC-1的抗肿瘤活性敏感。值得注意的是，敏感细胞系主要由原发性肝癌细胞组成，包括HCC和iCCA细胞系。

为了确定YC-1选择性活性的分子机制，研究人员通过增加培养物中YC-1的浓度，培养出对YC-1具有获得性抗性的RBE细胞，然后进行质谱分析。随后，研究人员揭示了yc -1抗性RBE细胞中SULT1A1蛋白的缺失。进一步研究证实，SULT1A1高表达与YC-1敏感性相关。值得注意的是，通过CRISPR-Cas9介导的基因编辑在YC-1敏感细胞系中删除SULT1A1引发了对YC-1的抗性。相比之下，SULT1A1在yc -1耐药细胞中的过表达赋予了敏感性。这些数据表明SULT1A1决定了癌细胞对YC-1的敏感性。

SULT1A1是一种酚磺基转移酶，在肝细胞中高表达，调节异生物质代谢。有趣的是，对YC-1敏感的iCCA细胞显示出独特的蛋白表达程序，富集在肝细胞标志物中。接下来，研究人员使用免疫组织化学方法在大多数人类iCCA和HCC标本中发现了强或中等强度的SULT1A1。进一步的化学和生化研究表明，YC-1实际上是一种前体药物，SULT1A1将其磺酸化。一旦被磺化，YC-1就会与细胞中的多种蛋白质结合并烷化。通过使用化学蛋白质组学分析，研究人员鉴定了250个与磺化YC-1结合的蛋白质。通路富集分析显示，调控RNA代谢、剪接和翻译的RNA结合蛋白显著富集。这些研究表明，磺化YC-1靶向RNA结合蛋白，导致肿瘤细胞死亡。对皮下和原位移植模型以及sult1a1高表达或低表达CCLP1的iCCA细胞进行了研究。YC-1可以有效抑制sult1a1高表达的CCLP1细胞。综上所述，目前的数据表明YC-1或类似的化合物可能有助于治疗表达sult1a1的肿瘤，特别是原发性肝脏肿瘤。

YC-1的抗肿瘤作用取决于肝肿瘤中的硫1A1状态

研究意义

综上，研究发现YC-1是一种依赖sult1a1的抗肿瘤化合物，为原发性肝癌提供了一种新的、有前景的基于生物标志物的靶向治疗方法。