零的突破！一款DMD基因疗法在美国获批

近日，Sarepta Therapeutics公司宣布，其与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）获得美国FDA加速批准上市，成为一个用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）4-5岁患者的一次性基因疗法。这些患者携带经验证的DMD基因突变，且并没有预先存在阻止该疗法作用的医学原因。根据行业媒体Endpoints的报道，Elevidys亦是一个通过加速批准上市的体内基因疗法。

DMD是一种致命的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，也是常见的致死性遗传疾病之一。其发病机理是由于患者体内编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷。DMD患者在出生后不久就会出现炎症反应，导致肌肉纤维化以及肌肉的萎缩与退化。由于呼吸与/或心脏衰竭之故，患者的预期寿命通常不超过40岁。在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。

Elevidys是一款重组基因疗法，将表达微抗肌萎缩蛋白（micro-dystrophin）的转基因包装在AAV病毒载体中，通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效。罗氏在2019年与Sarepta达成28.5亿美元的研发合作，共同开发这一基因疗法。

据了解，Elevidys的上市申请包含多项临床前研究、生物标志物研究和临床功能研究所取得的积极结果，以及针对这些研究的综合分析结果。这些数据显示，Elevidys的转基因被成功递送到肌肉细胞内，平均每个细胞核内载体基因拷贝数为3.87，并且这些转基因可以稳定地在目的组织（肌纤维）表达微抗肌萎缩蛋白。患者在治疗前后的运动功能测试结果表明，Elevidys所产生的抗肌萎缩蛋白具有功能性。接受Elevidys治疗1年后，治疗组患者的运动能力显著优于对照组，具体表现在治疗组患者的北极星移动评价量表的得分表现优于对照组，并且他们的起立时间、10米行走测试时间比对照组耗时显著缩短。此外，这款疗法的安全性和耐受性良好，试验过程中没有观察到治疗相关的严重不良反应，大多不良反应症状较为轻微，经过治疗后可得到缓解。

DMD病理过程中的关键蛋白——抗肌萎缩蛋白的编码基因尺寸巨大，这对基因疗法的递送提出了技术挑战。Elevidys所表达的微抗肌萎缩蛋白是一种缩短的功能性抗肌萎缩蛋白，克服了因载体载荷有限所造成的限制，并且能够在肌肉中引起转基因的强力表达。这种疗法使用了从非人灵长类动物中分离出的AAVrh74病毒载体进行递送，不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。而且，较少患者体内存在针对这一病毒载体的免疫力。

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在5月13日，FDA咨询委员会以8：6微弱的优势投票支持Elevidys通过加速批准通道上市。由于Sarepta公司将Elevidys表达的微抗肌萎缩蛋白水平作为替代终点来预测临床获益，FDA和外部专家主要担心基于该终点的结果是否能证明Elevidys可以让DMD患者获益，特别是一些年龄偏大的患者。

根据美国FDA的新闻稿，Elevidys这次的获批主要是根据一项包含两部分的试验，其中第1部分中（随机双盲、安慰剂对照）的患者接受Elevidys或安慰剂治疗，并随访48周。而在试验第2部分，在第1部分接受安慰剂治疗的患者接受Elevidys治疗，而在第1部分接受Elevidys治疗患者则转为使用安慰剂，并对所有试验参与者进行额外随访48周。此随机临床试验的数据证实接受Elevidys治疗的4-5岁DMD患者体内存有Elevidys微抗肌萎缩蛋白的表达。FDA终认为，根据所递交的数据，Elevidys 微抗肌萎缩蛋白的表达（替代终点）的增加，可合理地用以预测4-5岁DMD患者的临床获益。这些患者体内没有显著抗AAV rh74载体的抗体滴度或带有其他禁忌症。

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Elevidys目前正于SRP-9001-301（也称为EMBARK）试验中受检视，这是一项全球性、随机双盲、安慰剂为对照的3期临床试验，在126名4-7岁的DMD患者中进行。根据Endpoints报道，这项试验结果将会在今年晚些时候公布，而FDA可能根据此试验数据考虑扩大Elevidys的使用范围，使其能够被用于6-7岁DMD患者的治疗。此外，Sarepta亦计划开展Elevidys在8岁以上患者的临床试验，然而此部分的病患招募尚未开始。

Elevidys的获批标志着DMD治疗领域的重大进展，从此，医护人员可以为DMD患者提供针对疾病根本成因的治疗方法，而不仅仅是控制症状。