天津医科大学发现新的胃癌治疗干预目标

6月29日，来自天津医科大学肿瘤医院的邓靖宇和刘勇等教授，在《Cell Death and Disease》中发表了名为“SMYD3 drives the proliferation in gastric cancer cells via reducing EMP1 expression in an H4K20me3-dependent manner”的研究论文，研究表明，SMYD3促进了GC细胞的增殖，并可能成为GC患者治疗干预的有效目标。

研究背景

胃癌（GC）仍然是一个沉重的全球健康问题，因为它是目前世界上第五种常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因。然而，有效的治疗方案很少，特别是对于晚期胃癌患者。对一线和二线化疗难治的患者，免疫检查点阻断剂走到了前台，但其疗效主要取决于患者的微卫星不稳定性（MSI）状态和PD-1/PD-L1表达。过去几十年的基础和转化研究不仅确定了促成GC启动和进展的关键基因，而且还揭示了这种异质性疾病的复杂性。这些发现对于确定新的靶点和刺激更有效的药物是至关重要的。高通量技术揭示了显著的表观遗传畸变，表观遗传异常促进GC发展的证据在不断积累，支持表观遗传异常改变可能是GC治疗中很有希望的目标。然而，现在很少有表观遗传因素被确定为治疗GC的方法，因此，深入了解这些因素如何影响GC细胞的侵袭性表型是很有意义的。

我们发现组蛋白甲基化酶SMYD3（SETand MYND domaincontaining3)在各种癌症环境中异常表达。以前的报告已经很好地描述了SMYD3以H3K4me3依赖性的方式激活关键促肿瘤基因的表达的机制。除了H3K4me3，H4K20me3是SMYD3的另一个催化产物，然而它是一个转录抑制的标志。由于目前还不清楚SMYD3激发的转录抑制程序在癌症中的功能，我们以胃癌（GC）为模型研究SMYD3-H4K20me3的作用。

研究过程

为了阐明SMYD3在GC中的作用，我们首先检查了SMYD3在GC组织中的表达。我们发现，SMYD3 mRNA的表达在我们机构的GC组织中（N = 30，p < 0.01）明显高于与GC相匹配的正常组织。此外，SMYD3表达较高的患者有较大的肿瘤尺寸和较晚的pT阶段。我们也发现在TCGA队列中，SMYD3表达较低的患者比SMYD3表达较高的患者有更好的总生存率（OS）。在我们机构的GC患者中，SMYD3的表达量增加与预后不良有关。多变量回归分析的结果发现，SMYD3是OS的独立预后因素（P = 0.005）

同时，我们的研究评估了SMYD3在GC细胞增殖中的作用，因为SMYD3的表达增加与肿瘤的扩大和pT晚期有关。之后，我们将SMYD3敲除的人胃癌细胞（SGC-7901）和对照组皮下注射到免疫功能低下的小鼠体内，测试GC细胞的生长情况。由于SMYD3表达的减少，SGC-7901细胞的生长速度明显下降，收获的肿瘤块的重量也明显减少。此外，免疫组织化学（IHC）检测证实SMYD3耗尽的SGC-7901肿瘤肿块的Ki-67染色明显弱于对照细胞的肿瘤肿块。细胞质和核部分被分离会，我们检测了SMYD3沉默对细胞增殖蛋白的可能影响，发现SMYD3敲除后起始特许阻遏子（Geminin）、小鼠单抗（Aurora A）和p-组蛋白H3（S10）的核水平急剧下降。总之，这些结果表明SMYD3刺激了GC细胞的增殖。

此外，使用shRNAs耗尽内源性SMYD3的表达，可以明显减弱GC细胞的增殖和Akt信号通路在体外和体内的传播。而在机制上，染色质免疫沉淀（ChIP）实验显示，SMYD3以H4K20me3依赖的方式表观抑制上皮膜蛋白1（EMP1）的表达。功能增益和拯救实验验证了EMP1抑制了GC细胞的繁殖并降低了p-Akt（S473）水平。基于这些数据，使用小抑制剂BCI-121对SMYD3的活性进行药物抑制，使GC细胞的Akt信号通路失活，并进一步损害了体外和体内的细胞活力。

研究结论

尽管高通量技术揭示了显著的表观遗传畸变，表观遗传异常促进GC发展的证据在不断积累，支持表观遗传异常改变可能是GC治疗中很有希望的目标，但现在很少有表观遗传因素被确定为治疗GC的方法，因此，深入了解这些因素如何影响GC细胞的侵袭性表型是很有意义的。本文通过一系列的研究表明了SMYD3可能是治疗GC患者的有效目标。