重磅！剑桥大学揭示II型糖尿病治疗新靶点

近日，英国剑桥大学的研究人员在国际期刊《Nature Communications》上发表了题为“Causal associations between cardiorespiratory fitness and type 2 diabetes”的研究文章，该研究利用运动试验测定的适能与静息心率之间的遗传重叠，在英国生物样本库(UK Biobank)的450k名欧洲裔个体中研究了心肺适能的遗传决定因素。研究人员确定了160个与适能相关的基因座，并在一个独立的队列中进行了验证。基于基因的分析，研究人员优先考虑了在与心肌发育和肌肉收缩相关的生物学过程中富集的候选基因。在孟德尔随机化框架中，研究人员证明了遗传上预测的较高适能水平与较低的II型糖尿病风险具有因果关系(独立于肥胖)。本研究结果提供了支持心肺适能的生物学机制，并强调了改善心肺适能对预防糖尿病的重要性。

研究背景

心肺适能，在本文中我们称之为适能，是指在长时间运动中，循环系统和呼吸系统向工作肌肉提供氧气的能力。适能是一个多因素的特征。针对双胞胎和家庭研究表明，适能有很强的遗传成分，估计遗传率为40-70%。通过运动训练可以提高体质;然而，重要的是要认识到，适能是一种复杂的特征，不同于身体活动行为，它代表了身体适能的一个维度，独立地预测了各种适能结果。

较高的适能水平与较高的胰岛素敏感性相关，这与体育活动的影响无关，而体育活动反过来又可以降低包括II型糖尿病在内的心脏代谢疾病的风险。近期一项对22项观察性研究的荟萃分析，纳入了160万人(40286例II型糖尿病病例)。报告称，在调整肥胖因素后，适能水平每增加1代谢当量(MET)，患II型糖尿病的相对风险降低8%。然而，在迄今为止进行的任何大型糖尿病预防试验中，改善适能状况都不是明确的干预目标;因此，适能是否与II型糖尿病风险有因果关系尚不清楚。在孟德尔随机化分析中，将适能的遗传风险评分作为工具变量，提供了一种评估适能是否与II型糖尿病有因果关系的方法，因为这种方法降低了可能影响观察性研究的混淆和反向因果关系的风险。

研究过程

在这里，研究人员利用英国生物库队列中测试数据对子样本进行了全基因组关联研究，并将结果与全队列的静息心率全基因组关联研究进行了三角定位，以开发一种优化的适能遗传工具。然后，研究人员在一个独立队列中验证了工具变量。研究人员使用该工具评估心肺适能和糖尿病风险之间的因果关系，以及使用孟德尔随机方法评估中等风险特征。探索了遗传预测的适应性与血液蛋白质水平之间的关联，并进行了生物信息学分析，以进一步了解潜在的生物学通路。

在MR分析中，当应用该工具检查与II型糖尿病风险的关联时，研究人员观察到与适能的因果关系一致的关联。近期的一项荟萃分析纳入了40,286例新发II型糖尿病病例和共计1,601,490名参与者，结果表明体质指数每提高3.5 ml O2·min -1·kg -1体重或代谢当量(MET)，II型糖尿病的相对风险降低8% (95% CI: 6% ~ 10%)。在英国生物样本库(UK Biobank)研究中，研究人员观察到，使用以去脂体重为尺度的体质指标并根据脂肪量进行校正后，每1 ml O2·min - 1·kg - 1去脂体重，糖尿病风险降低3%，相当于每标准差风险降低19%。为了将这一结果与之前的研究进行比较，研究人员观察到，根据BMI校正后，体质指数每升高1 MET，糖尿病风险降低13%。基于2个样本的MR分析，研究人员观察到，预测的遗传适能水平越高，糖尿病风险就会降低11%。

鉴于观察到的健康状况和空腹胰岛素水平之间的强关联并不能完全解释健康状况和糖尿病之间的因果关系，因此研究人员探索了可能介导适能状况与II型糖尿病风险之间关联的其他潜在途径。这些结果指出了血糖和胰岛素抵抗以外的新途径，这些途径可能将心肺适能和II型糖尿病联系起来，不仅与未来对适能的生物学基础的研究相关，而且与模拟改善适能带来的代谢健康益处的潜在治疗靶点相关。

研究流程图

研究意义

综上所述，研究人员利用心肺适能与静息心率之间的强遗传重叠，开发了一种增强的心肺适能遗传工具。研究人员利用这一工具来证实观察到的适能状况和II型糖尿病之间的强关联可能是因果关系。本研究结果提供了支持心肺适能的生物学机制，并强调了改善心肺适能对预防糖尿病的重要性。