Cell重磅：用疫苗增强CAR-T疗法，华人学者开发彻底清除实体肿瘤新方法

随着医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，而免疫系统才是我们对抗癌症锋利的武器。近年来，癌症免疫疗法蓬勃发展，为广大癌症患者带来了新的希望，其中，CAR-T细胞疗法无疑是令人著名的突破性技术之一。

这种前沿癌症治疗方法就是收集癌症患者的T细胞并对其进行重新编程，然后再把它们输回患者体内，这些改造后的CAR-T细胞能够精准地摧毁癌细胞，帮助患者重获新生。但遗憾的是，虽然这种方法对白血病等血液类癌症有效，但在治疗实体瘤方面却始终差强人意。因此，如何将CAR-T细胞疗法应用于实体瘤治疗是当下亟待解决的难题。

2023年7月5日，美国麻省理工学院 Darrell Irvine 教授、马乐园博士（现为宾夕法尼亚大学助理教授）等在 Cell 期刊发表题为：Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity 的研究论文【1】。

该研究找到了一种克服CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中效果不佳的方法：使用一种疫苗来增强CAR-T的反应，帮助免疫系统产生针对其他肿瘤抗原的新的T细胞。在对小鼠的研究中，这种方法更有可能根除实体瘤。

这种疫苗增强似乎驱动了一个叫做抗原扩散（Antigen Spreading，AS）的过程，在这个过程中，自身的免疫系统与工程化CAR-T细胞合作，共同抵抗肿瘤。这极大地增强了对肿瘤的杀伤作用，因为不是所有的肿瘤细胞都表达CAR-T细胞所靶向的抗原。

“疫苗+CAR-T”组合疗法

近些年来，美国FDA批准了数款CAR-T细胞治疗血液类癌症。在这些疗法中，来自患者自身的T细胞被改造为表达能够识别癌细胞上发现的特定抗原的受体。然而，这些疗法仅对部分血液类癌症有效，而对实体瘤疗效甚微。

为了尝试将CAR-T疗法应用于胶质母细胞瘤（一种十分致命的脑肿瘤），科学家们设计了靶向EGFR突变版本的CAR-T细胞。然而，并不是所有的胶质母细胞瘤细胞都表达这种抗原，当受到CAR-T细胞的攻击时，一些胶质母细胞瘤细胞的反应是停止靶抗原的产生。

早在2019年，Darrell Irvine 教授和马乐园博士等就在 Science 期刊发表论文【2】，他们在给小鼠注射CAR-T细胞后不久后，又给小鼠注射了疫苗，这种疫苗携带CAR-T细胞靶向的相同抗原。出人意料的是，这一组合疗法增强了CAR-T细胞对抗胶质母细胞瘤的有效性。

不仅如此，研究团队还发现，这种“疫苗+CAR-T”组合疗法不但有助于工程化的CAR-T细胞攻击肿瘤，而且还有另一种意想不到的效果——它有助于产生针对其他肿瘤抗原的宿主T细胞。这种被称为“抗原扩散”的现象是有效的，因为它产生了大量的T细胞，这些T细胞一起工作，克服实体肿瘤抗原异质性，可以完全根除肿瘤并防止肿瘤再生。

疫苗增强使CAR-T细胞能够在多种肿瘤模型中引起内源性T细胞反应

增强免疫力

在这项新研究中，研究团队想要探究额外的T细胞反应是如何被激活的。他们使用了2019年研究中相同类型的CAR-T细胞和相同的疫苗，这些细胞被设计成靶向突变的EGFR。研究中的小鼠被注射了两剂疫苗，每剂间隔一周。

研究团队发现，在这些免疫增强的小鼠中，CAR-T细胞发生了代谢变化——增加了γ干扰素（IFN-γ）的产生。IFN-γ是一种有助于刺激强烈免疫反应的细胞因子，这有助于T细胞克服肿瘤的免疫抑制环境，这种环境通常会抑制肿瘤附近的任何T细胞。

当CAR-T细胞杀死表达目标抗原的肿瘤细胞时，宿主T细胞，而不是工程化的CAR-T细胞，接触到来自这些肿瘤细胞的其他抗原，进而刺激这些宿主T细胞靶向这些抗原并帮助摧毁肿瘤细胞。

研究团队发现，如果没有宿主T细胞的反应，即使CAR-T细胞摧毁了大部分原始肿瘤细胞，肿瘤也会重新生长。这是因为CAR-T细胞治疗的肿瘤细胞会通过突变而不在表达被工程T细胞靶向的肿瘤抗原，从而实现免疫逃逸。

紧接着，研究团队在具有不同水平靶抗原的荷瘤小鼠身上测试了“疫苗+CAR-T”组合疗法。他们发现，即使在只有50%的肿瘤细胞表达靶抗原的肿瘤中，通过CAR-T细胞和宿主T细胞的结合，可以根除其中大约25%的肿瘤类型。靶抗原水平较高的肿瘤成功率更高，当80%的肿瘤细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原时，大约80%的小鼠的肿瘤被完全消除。

总的来说，这项发表在 Cell 的新论文表明，“疫苗+CAR-T”组合疗法可以有效刺激内源性免疫系统，以避免抗原阴性肿瘤的逃逸。更具体地来说，“疫苗+CAR-T”组合疗法促进树突状细胞（DC）向肿瘤的募集，增加DC对肿瘤抗原的摄取，并引发内源性抗肿瘤T细胞的启动。

这一过程伴随着CAR-T代谢向氧化磷酸化（OXPHOS）的转变，并且严重依赖于CAR-T产生的IFN-γ。由疫苗增强的CAR-T诱导的抗原扩散即使在初始肿瘤为50%CAR抗原阴性时也能实现一定比例的完全缓解，并且通过CAR-T IFN-γ表达的基因扩增进一步增强了异质肿瘤控制。这一组合疗法有望成为治疗实体瘤的有力手段！

研究模式图

据悉，这项研究中使用的技术已被授权给一家名为Elicio Therapeutics的公司，该公司正在进一步开发这项技术，用于癌症患者治疗的测试。在这项研究中，研究人员专注于胶质母细胞瘤和黑色素瘤，但他们表示，这一组合疗法也有可能用于对抗其他类型的癌症，成为一种广谱癌症治疗方法。