南方医科大学发现乳腺癌转移新机制

近日，南方医科大学研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Stanniocalcin 1 promotes lung metastasis of breast cancer by enhancing EGFR–ERK–S100A4 signaling”的研究论文，该研究报道了肿瘤分泌的斯坦钙素1 (STC1)通过增强肿瘤细胞的侵袭性，促进转移微环境中的血管生成和肺成纤维细胞活化，促进乳腺癌的肺转移。具体来说，STC1通过促进乳腺癌细胞中EGFR和ERK信号的磷酸化，上调S100钙结合蛋白A4 (S100A4)的表达。S100A4介导STC1对血管生成和肺成纤维细胞的影响。重要的是，S100A4基因敲低可减少stc1诱导的乳腺癌肺转移。此外，激活的JNK信号可以上调STC1在嗜肺性乳腺癌细胞中的表达。

研究背景

乳腺癌已成为全球发病率较高的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。绝大多数与乳腺癌相关的死亡是由远处器官转移造成的，如骨骼和肺。三阴性乳腺癌(TNBC)通常具有更强的侵袭性，更容易转移到肺部。肿瘤微环境由多种细胞和非细胞成分组成，在肿瘤转移中发挥重要作用。肿瘤分泌蛋白是癌细胞适应和修饰外部微环境的主要介质。因此，能够影响或决定肿瘤转移的肿瘤分泌蛋白的发现可能为肿瘤干预提供潜在的预后标志物和治疗靶点。

血管生成是肿瘤生长和转移的标志之一。与正常器官相似，肿瘤需要建立血液供应以满足其营养和氧的需求，这主要通过血管生成实现。肿瘤血管生成是由肿瘤细胞、众多肿瘤相关基质细胞及其多种生物活性产物(包括细胞因子和生长因子、细胞外基质和分泌的微囊泡)共同调控的多维度复杂过程。由于血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗的重要策略之一。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)作为肿瘤微环境的重要组成部分，通过细胞间接触调节肿瘤细胞和其他基质细胞的生物学特性，释放多种调节因子，合成和重塑细胞外基质，从而影响肿瘤的发展。鉴于肺微环境中有丰富的肺血管和肺成纤维细胞，它们在肺转移性肿瘤的发生发展中具有重要的潜在作用。然而，癌细胞如何激活它们的具体机制仍有待阐明。

斯钙素1 (Stanniocalcin 1, STC1)是一种起初从硬骨鱼类的斯坦尼小体中分离出来的糖蛋白，被认为是一种调节鱼类血清钙和磷稳态的内分泌激素。人类STC1基因广泛表达于多种组织中，并在多种生理和病理过程中发挥重要功能，包括妊娠、氧化应激、脑缺血和缺血/再灌注肾损伤。既往研究强调STC1在肿瘤发生发展中是一种癌基因。STC1被认为参与肿瘤的增殖、生存、转移、干细胞特性和免疫逃逸。尽管我们知道多种细胞可以分泌STC1，但分泌STC1在肿瘤中的功能仍然知之甚少。在本研究中，我们发现肿瘤细胞衍生的STC1通过调控转移微环境中的血管生成和肺成纤维细胞炎症促进乳腺癌的肺转移。

研究发现

研究人员报道了肿瘤分泌的STC1在乳腺癌肺转移中的作用，通过增强癌细胞的侵袭性，促进血管生成和转移微环境中肺成纤维细胞的炎症改变。乳腺癌细胞介导STC1对肿瘤微环境的影响。STC1通过促进EGFR磷酸化和ERK信号传导上调S100A4在乳腺癌细胞中的表达。S100A4介导STC1对肿瘤细胞和转移微环境的作用。研究人员还发现，在具有肺向性的乳腺癌细胞中，激活的JNK信号可以上调STC1的表达。

此前的研究表明,乳腺癌患者肿瘤组织中STC1的表达较高,这预示着无复发和整体存活率很低。本研究发现,在乳腺癌患者的肿瘤组织中,STC1的高表达与低LMFS有关,这在以前的研究中没有报道过。

在本研究中，研究人员发现STC1在体外促进了乳腺癌细胞的侵袭性，并在体内促进了乳腺癌细胞向肺部的转移，但不影响乳腺癌的增殖。已有类似研究表明STC1不影响肿瘤增殖。然而，也有证据表明STC1可以显著促进乳腺肿瘤的生长。这种不一致的原因可能是所使用的动物模型的不同。近期的研究还表明，STC1是一种新型的免疫检查点，可抑制抗原呈递细胞对死亡肿瘤细胞的吞噬，损害抗原呈递细胞的抗原呈递能力和T细胞的活化，促进肿瘤免疫逃逸和肿瘤生长。

S100A4在促进乳腺癌肺转移中发挥重要作用。研究人员发现乳腺癌细胞中STC1的功能是由S100A4介导的。数据表明，STC1间接作用于肿瘤微环境，而S100A4在调节肿瘤微环境中起着明确的作用。因此，S100A4也可能介导了STC1对肿瘤微环境的调控作用。近期的研究表明，靶向S100A4在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值，本研究提出的STC1与S100A4之间的调控关联也为靶向S100A4治疗肿瘤提供了理论支持。

肺是一个相对高氧的环境，会遇到更多的外部刺激。在转移到肺部后，肿瘤细胞必须适应这种环境压力才能生存和发展。细胞外刺激经常导致MAPK信号通路的激活。研究人员发现MAPK信号通路在肺转移性乳腺癌细胞中被激活。研究人员推测MAPK信号通路的激活可能是乳腺癌细胞转移到肺后应对环境应激的一种适应性策略，但确切的机制仍有待揭示。

STC1与乳腺癌肺转移有关

研究意义

总之，研究人员的数据通过STC1对肿瘤细胞和肿瘤微环境的作用，确立了STC1在乳腺癌肺转移中的重要作用。本研究进一步证明了肿瘤分泌蛋白在肿瘤转移过程中起着重要的作用。