香港中文大学发现肝细胞癌的新型预防措施！

7月15日，来自香港中文大学的研究团队在《Journal of Hepatology》上发表了名为“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究文章，研究发现假长双歧杆菌通过肠道-肝脏轴分泌抗肿瘤代谢物醋酸酯，对非酒精性脂肪肝-肝癌有保护作用，是一种潜在的预防非酒精性脂肪肝-肝癌的益生菌。

研究背景

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是常见的慢性肝病之一，全球 25% 的成年人患有此病。大约 27% 的 NASH 相关性肝硬化可发展为非酒精性脂肪肝相关性肝细胞癌（NAFLD-HCC）（每年 2-3%）。与病毒相关性 HCC 不同，NAFLD-HCC 患者的生存率较低，仅有 17.8% 的 NAFLD-HCC 患者可实施切除手术。尽管目前正在测试几种治疗非酒精性脂肪肝的药物，但还没有任何药物被证明对非酒精性脂肪肝-HCC 有效。

越来越多的证据表明，肠道微生物群在非酒精性脂肪肝的发病机制中起着至关重要的作用。利用益生菌调节肠道微生物群可为肝病提供一种新的安全治疗方法。与非酒精性脂肪肝-肝硬化患者相比，非酒精性脂肪肝-肝癌患者具有不同的微生物群和代谢组学特征。在人类中，非酒精性脂肪肝-肝癌的特征是双歧杆菌的丰度降低，而乳酸杆菌和反刍球菌的丰度增加。我们近期的研究表明，肠道微生物群失调和肠道细菌代谢物的改变在小鼠非酒精性脂肪肝-肝癌的发展中起着重要作用。然而，人们对能抑制非酒精性脂肪肝相关癌变的特定益生菌知之甚少，这阻碍了基于微生物群的非酒精性脂肪肝-HCC 预防方法的应用。

研究过程

我们在两种非酒精性脂肪肝-HCC 小鼠模型中评估了假长双歧杆菌的作用，这两种模型分别由高脂肪/高胆固醇饮食和胆碱缺乏/高脂肪饮食诱发。无胚芽小鼠用于假长双歧杆菌代谢研究。收集小鼠的粪便、门静脉和肝脏组织，进行非靶向和靶向代谢组学分析。将假长双歧杆菌条件培养基（B.p CM）或候选代谢物与两种人类非酒精性脂肪肝-肝癌细胞系（HKCI2 和 HKCI10）共培养。

假长双歧杆菌是小鼠非酒精性脂肪肝-HCC中消耗较多的细菌。在两种小鼠模型中，口服假长双歧杆菌能明显抑制非酒精性脂肪肝-HCC的形成（P<0.01）。NAFLD-HCC 细胞与 B.p CM 共同孵育可明显抑制细胞增殖、抑制 G1/S 期转变并诱导细胞凋亡。乙酸盐被确定为 B.p CM 中假长双歧杆菌产生的关键代谢产物，并在无菌小鼠体内得到证实。乙酸盐抑制非酒精性脂肪肝-HCC 细胞系的细胞增殖，诱导细胞凋亡，并抑制非酒精性脂肪肝-HCC 体内肿瘤的形成。假长双歧杆菌恢复了健康的肠道微生物群组成，改善了肠道屏障功能。从机制上讲，假长双歧杆菌产生的醋酸进入门静脉到达肝脏，并与肝细胞上的G偶联蛋白受体43（GPR43）结合。GPR43 的激活抑制了 IL-6/JAK1/STAT3 信号通路，从而阻止了非酒精性脂肪肝-肝癌的发展。

研究结论

非酒精性脂肪肝相关肝细胞癌（NAFLD-HCC）是全球日益沉重的医疗负担。目前迫切需要开发有效的药物来预防非酒精性脂肪肝-肝细胞癌的恶化。在本文中，我们发现益生菌假双歧杆菌通过分泌乙酸盐，与肝脏G偶联蛋白受体43（GPR43）结合，抑制肝脏致癌IL-6/JAK1/STAT3信号通路，从而显著抑制非酒精性脂肪肝-HCC的进展。双歧杆菌是一种潜在的预防非酒精性脂肪肝-肝癌的新型益生菌。