山一大/山中医/山大齐鲁医院合作发现胃癌治疗新靶点

近日，山东第一医科大学/山东中医药大学联合山大齐鲁医院研究人员共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“circSLC4A7 accelerates stemness and progression of gastric cancer by interacting with HSP90 to activate NOTCH1 signaling pathway”的研究论文，该研究旨在发现环状RNA在胃癌干细胞中的表达谱和功能作用。circRNA的全基因组测序表明，一种新的circRNA, circSLC4A7，是GCSCs中上调较多的circRNA之一。CircSLC4A7定位于细胞核，其水平在胃癌细胞和组织中升高。此外，通过功能获得和功能缺失实验，circSLC4A7增加了CSC样特性，并驱动细胞增殖、迁移和侵袭。本研究强调了circSLC4A7通过与HSP90结合从而激活Notch1信号通路介导的一种新的致癌功能。

研究背景

胃癌(GC)是全球第五大常见的癌症和第四大癌症相关死亡原因。由于缺乏典型的症状和有效的早期诊断生物标志物，胃癌患者通常在诊断时已处于晚期。尽管手术、放化疗和免疫治疗取得了巨大的进步，但总体5年生存率仍然很低。此外，GC的潜在分子机制尚不清楚。目前对GC发生和发展机制的了解有限，因此需要进一步的研究。肿瘤干细胞(CSCs)是一类具有自我更新和分化能力的细胞亚群，在包括胃癌在内的各种类型的癌症中，它们促进了癌症的发生、长期肿瘤生长、转移和治疗耐药性。因此，发现调节胃CSC样特性的潜在机制可能会提高对胃癌发生机制的理解。

环状RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一类单链闭合rna，在前mrna阶段进行特异性反向剪接。近期的证据表明，circrna存在于多种人类细胞和组织中。功能分析表明，在癌症中，circrna可以通过吸附microrna、调节转录和剪接、结合和隔离蛋白质以及翻译蛋白质来发挥致癌刺激或肿瘤抑制作用。此外，circrna表现出组织和癌症特异性的表达模式，并且可以在细胞外液中富集和稳定，使circrna成为理想的治疗靶点和生物标志物，用于早期诊断和预后预测。circrna如circCPVT1、circHECTD1和circNRIP1已被证明参与胃癌的进展和耐药。此外，某些circrna显示出相对较高的敏感性和特异性，可能有助于胃癌的诊断和预后预测。

研究发现

本研究通过对球形肿瘤干细胞中的circRNAs进行测序，绘制了肿瘤干细胞中的circRNAs谱;circRNA表达谱的描述为GC基因组增加了一层新的信息。结果确定了circSLC4A7是上调的circrna之一，并且与癌旁组织相比，肿瘤组织中circSLC4A7的表达水平显著上调。circSLC4A7水平的升高表明该circRNA可能在GCSCs中发挥关键的功能作用。随后的观察支持本假设，证实circSLC4A7赋予细胞显著增加的CSC性质，并促进迁移、侵袭和增殖。

本研究表明，circSLC4A7通过与HSP90的物理相互作用发挥功能，而不影响HSP90蛋白水平。进一步的观察发现，circSLC4A7与HSP90协同增加胃癌细胞的CSC特性，并加速胃癌的进展。这些结果需要通过体内试验进行验证;尽管如此，HSP90抑制剂在胃癌中的应用为治疗当前疗法耐药的患者带来了希望。

在本研究中，NOTCH1及其下游蛋白HES1、HEY1、narp和HES6在circSLC4A7过表达的细胞中mRNA和蛋白水平均显著上调，这种作用通过干扰HSP90的表达而逆转。NOTCH1和notch依赖基因mRNA水平的变化表明，HSP90可能在转录水平调控其表达，其具体机制有待进一步研究。结果证实circSLC4A7通过NOTCH1信号通路调控GCSC特征。

胃癌干细胞中circRNA的特异性表达谱

研究意义

综上所述，本研究揭示了circSLC4A7在不影响HSP90表达水平的情况下与HSP90相互作用，进而激活NOTCH1信号通路，调控GC的干性和进展。这些结果表明circSLC4A7是一种新的有希望的GC治疗靶点。