山大齐鲁医院发现可促进乳腺癌生长的外泌体！有望成为乳腺癌治疗新靶点

乳腺癌是世界范围内女性常见的恶性肿瘤。先前的研究报道了癌症相关成纤维细胞(CAF)通过外泌体介导的细胞通讯在调节肿瘤进展中发挥关键作用。然而，CAS外泌体circRNA在乳腺癌进展中的详细机制仍然不清楚。

本研究通过高通量测序检测了乳腺癌源性CAF和正常成纤维细胞(NF)的外泌体circRNA谱，并在CAF外泌体中发现了circTBPL1表达上调。来自CAS的外泌体环CTBPl1可以转移到乳腺癌细胞中，促进细胞增殖、迁移和侵袭。一致地，CAF中circTBPL1敲低会减弱其促肿瘤能力。进一步的研究发现miR-653-5p是circTBPL1的抑制靶点，miR-653-5p的异位表达可以部分逆转circTBPL1过表达诱导的乳腺癌恶性表型。此外，TPBG被选为下游靶基因，circTBPL1可以保护TPBG免受miR -653-5p介导的降解，从而促进乳腺癌的进展。值得注意的是，来自CAF的外泌体circTBPL1引发的肿瘤加速进展在异种移植模型中得到证实。综上所述，这些结果表明，来自CAF的外泌体circTBPL1通过miR-653-5p/TPBG途径促进了癌症的进展，表明外泌体circTBPL1有可能作为乳腺癌的生物标志物和新的治疗靶点。

研究背景

乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，晚期诊断较晚及出现转移仍是其高死亡率的主要原因。早期乳腺癌患者预后较好，但转移性乳腺癌患者预后较差，5年生存率仅为25%。尽管在乳腺癌的诊断和治疗策略方面取得了重大进展，但预后仍然令人不满意。因此，迫切需要阐明乳腺癌进展的潜在机制，寻找新的生物标志物和治疗靶点。

近年来，人们越来越重视肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)，肿瘤微环境由肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞以及这些细胞群分泌的周围因子组成。在许多情况下，肿瘤细胞可以消耗免疫相关细胞或诱导邻近的成纤维细胞转化为活化的癌症相关成纤维细胞(CAF)，从而促进肿瘤发生和肿瘤进展。越来越多的证据表明，癌间质的主要细胞成分CAF可以通过铺就广泛的细胞外基质和释放各种促癌信号来促进肿瘤生长、血管生成和转移。多项证据表明，癌细胞与其周围的CAF之间的协同信号回路可以影响癌症的治疗反应和预后，这表明CAF及其分泌因子具有预测和预后的价值。

研究过程

CAF衍生的外泌体表现出circTBPL1的上调表达

本研究从乳腺癌组织和邻近正常组织中分离出CAF和NF。为了确认NF和CAF的纯度和表型，我们使用免疫荧光和western blot对成纤维细胞生物标志物进行了评估，这些生物标志物与肿瘤的恶性程度和转移密切相关。NF和CAF均呈纺锤状，波形蛋白阳性，且在NF和CAF之间波形蛋白的表达无显著差异。此外，与NF相比，CAF中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)和成纤维细胞特异性蛋白1 (FSP1)的表达更高，进一步证实了分离细胞的一致性。为了评价CAF和NF对癌细胞恶性行为的影响，我们用CAF或NF的条件培养基(CM)或对照培养基(DMEM)治疗乳腺癌细胞。结果表明，来自CAF的CM可以显著提高乳腺癌细胞的增殖和迁移能力，这与先前的研究结果一致。

源自CAF的外泌体表现出上调的circTBPL1表达

研究成果

本研究表明，CAF衍生的外泌体circTBPL1可以促进乳腺癌的生长和进展，这是通过保护TPBG免受miR-653-5p介导的受体癌细胞降解而介导的。我们的研究加深了对CAF来源的外泌体circTBPL1在TME中的复杂作用以及与癌细胞的串扰的理解，进一步强调了靶向外泌体circTBPL1作为抑制乳腺癌的有效治疗策略的潜力。