西安交通大学第一/第二附属医院联合发布胃癌治疗新靶点！

胃癌是一种常见的实体恶性肿瘤，预后相对较差，已成为全球癌症相关死亡的第四大原因。胃癌是一种具有高度分子和表型异质性的疾病。

近日，西安交通大学第一和第二附属医院研究团队在《EMM》上发表题为“SLC39A10 promotes malignant phenotypes of gastric cancer cells by activating the CK2-mediated MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways”的文章。文章指出，溶质载体家族39成员10 (SLC39A10)属于锌转运蛋白亚家族，在B细胞发育中起关键作用。数据表明SLC39A10在胃癌中是一个有功能的癌基因，并提示靶向CK2是SLC39A10高表达胃癌患者的一种替代治疗策略。

研究背景

虽然胃癌的诊断方法和治疗方法不断改进，但由于胃癌早期症状隐匿，缺乏有效的早期筛查，大多数胃癌患者初诊时已是晚期，导致生存结局较差。胃癌的发生发展通常涉及TP53突变、RAS和BRAF突变、PIK3CA突变、甲基化介导的hMLH1失活，以及HER2、VEGF/VEGFR或炎症相关因子COX-2的过表达等异常导致的多条信号通路和细胞因子的失调。此外，表观遗传改变有助于胃癌的发生和发展。然而，胃癌发生发展的机制尚未完全阐明。因此，迫切需要更好地了解胃癌的发病机制，从而开发更精准的方法用于胃癌的早期诊断和预后评估，以及更有效的治疗策略。

锌是人体生物活动所必需的一种微量元素，据预测，人类基因组编码的蛋白质中约有10%与锌结合。锌是多种酶的催化活性中心，其含量远高于铜、铁等其他微量元素。锌不仅参与各种酶、转录因子、细胞因子和其他蛋白质的结构和功能，而且还作为细胞信号分子介导细胞增殖、分化和迁移等生理过程。因此，Zn2+在体内的不平衡会导致各种疾病的发生。有强有力的证据表明Zn2+与激酶信号传导之间存在联系。例如，Zn2+与神经元和神经细胞系中ERK依赖性细胞死亡相关。补充Zn2+可通过ERK和AKT信号通路促进肌源性细胞增殖并阻止其分化。

研究进程

SLC39A10在胃腺癌中表达升高，并与患者不良预后密切相关

我们首先使用癌症基因组图谱(TCGA) RNA-Seq数据集分析SLC39A和SLC30A家族成员在胃腺癌组织和正常胃组织或匹配的正常胃组织中的mRNA表达。结果显示，与正常胃组织和匹配的正常胃组织相比，SLC39A1、SLC39A3、SLC39A4、SLC39A5、SLC39A6、SLC39A7、SLC39A8、SLC39A9、SLC39A10、SLC39A11、SLC39A13和SLC39A14在胃腺癌组织中表达显著上调。此外，我们发现SLC30A1, SLC30A5, SLC30A6和SLC30A7在胃腺癌组织中的表达水平显著升高，而SLC30A4的表达水平显著降低。接下来，我们利用TCGA数据库研究了这些差异表达基因与胃腺癌患者预后的相关性，并发现只有SLC39A10的表达升高与患者生存不良之间存在显著关系。对GSE15459和GSE62254数据集的分析也支持这一关系。利用TCGA数据库，我们还观察到SLC39A10表达与肿瘤大小、淋巴结转移和肿瘤分期呈正相关。接下来，我们利用TCGA数据库进一步分析了SLC39A10在不同组织学类型胃癌中的表达，发现除了一些类型由于缺乏对照对象而没有进行分析，在大多数弥漫型和肠型胃腺癌中，SLC39A10在癌组织中的表达高于非癌组织。并通过qRT-PCR分析和IHC染色检测了这些组织中SLC39A10的表达。结果进一步证实了SLC39A10在癌组织中的表达高于对照组织。

SLC39A10表达升高与胃癌患者不良临床预后的相关性

研究成果

综上所述，我们发现SLC39A10的高表达在胃癌中很常见，并且与患者的不良预后密切相关。通过一系列的体外和体内功能实验，我们证明了SLC39A10与c-Myc形成一个恶性循环，通过促进Zn2+外排并随后激活CK2介导的MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路来发挥其致癌作用。综上所述，这些数据表明SLC39A10是胃癌治疗的潜在靶点，靶向CK2可能是SLC39A10高表达胃癌患者的另一种治疗策略。