山大齐鲁医院发现糖尿病治疗新靶点揭示治疗新策略

近日，山东大学齐鲁医院研究人员在期刊《Science Advances》上发表了题为“NPRC deletion attenuates cardiac fibrosis in diabetic mice by activating PKA/PKG and inhibiting TGF-β1/Smad pathways”的研究论文。在该研究中，研究人员观察到心肌NPRC表达在小鼠和DCM患者中升高。NPRC在心脏成纤维细胞和心肌细胞中的敲除均降低了胶原合成和心脏成纤维细胞的增殖。RNA测序发现NPRC缺失上调TGF-β -诱导因子同源盒1 (TGIF1)的表达，抑制Smad2/3的磷酸化。此外，TGIF1上调是由NPRC缺失诱导的cAMP/PKA和cGMP/PKG信号激活介导的。这些发现表明，NPRC缺失减轻了糖尿病小鼠的心脏纤维化，改善了心脏重塑和功能，为治疗糖尿病性心脏纤维化提供了一种有希望的方法。

研究背景

糖尿病(DM)的患病率在过去十年中不断增加，给全球公共卫生造成了沉重的负担。流行病学研究，如弗雷明汉心脏研究，已经建立了糖尿病与心力衰竭(HF)风险增加之间的密切联系。糖尿病心肌病(DCM)，指的是一系列独立于糖尿病大血管并发症的心脏结构和功能异常。尽管对DCM进行了大量的研究，但有效的治疗方法很少，单独控制血糖往往不能改善心功能和预后。因此，进一步研究新的DCM治疗方法是非常必要的。

DCM起初表现为舒张功能障碍，但逐渐发展为收缩功能障碍。DCM的发病机制是由代谢紊乱引发的，导致线粒体功能障碍、氧化应激和自噬受损。总之，这些影响可能导致心脏肥大、纤维化和炎症以及心肌细胞(CM)死亡，这不可避免地导致DCM。大量证据表明，糖尿病患者表现出明显的心肌纤维化，其特征是左右心室细胞外基质(ECM)的过度积累。目前，尚无循证疗法显示对糖尿病患者心脏纤维化的有益作用，这表明糖尿病心脏纤维化的机制有待进一步探索，以寻找新的治疗靶点。

研究过程及发现

本研究有几个重要的发现。首先，NPRC 表达在糖尿病、心力衰竭患者和糖尿病小鼠的心脏以及经 HG 处理的 CF 中上调。其次，NPRC 缺失通过减轻体内心脏纤维化来改善左心室功能和重构。第三，NPRC 缺陷通过靶向 TGIF1 和 TGF-β1 抑制 TGF-β1/Smad 信号传导，从而减少体外 CF 中的胶原合成和增殖。NPRC 缺失对心脏纤维化和 CF 的影响是通过激活 cAMP/PKA 和 cGMP/PKG 信号传导诱导的。据知，本研究是文献中一个报告 NPRC 缺失对 DM 心脏纤维化的有益影响及其分子机制的研究。

本研究证明了 NPRC 表达在糖尿病和心力衰竭患者以及糖尿病小鼠的心脏中上调。此外，CF中的NPRC表达高于CM中，并且高糖处理增强了NRCF和hiPSC-CF中的NPRC表达，表明NPRC参与了DCM的发病机制。

为了探索 NPRC 在 DCM 中的调节作用，研究人员生成了 NPRC −/−小鼠，并通过在 NPRC −/−和同窝 WT 小鼠中注射 STZ 建立了糖尿病表型。与 WT 糖尿病小鼠相比，NPRC −/−小鼠的心脏重塑和功能得到改善。由于血糖水平没有观察到显着变化，NPRC 缺失可能通过直接靶向作用而不是通过血糖控制来保护小鼠免受 DCM。在与 DCM 相关的病理机制中，心脏纤维化导致心功能障碍和室性心律失常，导致预后不良。由于 CF 在心脏纤维化中发挥着关键作用，因此研究人员在本研究中重点关注 CF 与 DCM 之间的关系。

小鼠系统性 NPRC 缺失的一个主要缺点是骨骼异常和收缩压降低。因此，在这里，研究人员使用携带 shNPRC 的 AAV9 来特异性敲低心肌中 NPRC 的表达。

为了研究 NPRC 缺失对 DCM 发展影响的具体机制，研究人员重点关注 TGF-β1/Smad 信号传导，因为它在心脏纤维化中发挥着重要作用。研究结果揭示 NPRC 缺陷抑制 TGF-β1/Smad 信号传导的以下机制：NPRC 缺陷诱导 TGIF1 上调。

研究人员进一步探讨了 NPRC 缺陷诱导 TGIF1 表达的详细机制。体外实验中，研究人员使用从大鼠中分离的NRCF和从小鼠中分离的MCF来探讨NPRC缺陷对CF的影响。为了进一步验证从动物细胞获得的实验结果，还使用了从 hiPSC 分化而来的 CF 和 CM，它们已越来越多地应用于心脏病建模和药物筛选。研究发现提供了对高葡萄糖刺激下人类 CF 和 CM 中 NPRC 相关信号传导的见解，并揭示了 DCM 心脏纤维化的有希望的治疗靶点。

NPRC 缺陷对 DCM 心脏纤维化影响的潜在机制

研究意义

总之，研究结果表明DCM 中 NPRC 表达增加，NPRC 缺乏可减轻心脏纤维化并改善心脏重塑和功能。因此，通过心脏特异性基因或药物治疗抑制 NPRC 为治疗糖尿病相关的心脏纤维化提供了一种有前景的方法。

山大齐鲁医院发现糖尿病治疗新靶点 揭示治疗新策略

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