中国医学科学院/北京协和医院/北京协和医学院发现胰腺癌治疗新靶点

近日，中国医学科学院/北京协和医院/北京协和医学院研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“SQLE promotes pancreatic cancer growth by attenuating ER stress and activating lipid rafts-regulated Src/PI3K/Akt signaling pathway”的研究论文，该研究发现角鲨烯环氧化酶(SQLE)是胰腺癌生长过程中胆固醇代谢的重要调节因子。研究人员观察到SQLE在胰腺癌组织中显著上调，其高表达与患者不良预后相关。功能实验表明，SQLE在体外促进细胞增殖，诱导细胞周期进展，抑制细胞凋亡，同时在体内促进肿瘤生长。从机制上讲，SQLE具有双重作用。显著的是，SQLE抑制剂有效地抑制了胰腺癌细胞的增殖和异种移植瘤的生长。总之，本研究揭示了SQLE作为一种新的癌基因，通过缓解内质网应激和激活脂筏调节的Src/PI3K/Akt信号通路来促进胰腺癌生长，突显了SQLE作为胰腺癌治疗靶点的潜力。

研究背景

胰腺癌(PC)是一种令人十分苦恼的恶性肿瘤，因死亡人数较多，被认为是全球癌症致死的第七大主要原因，在男性和女性中均如此。此外，预计到2030年，它将成为美国癌症相关死亡的第二大常见原因。手术切除目前是该疾病的治愈性治疗方法，但术后预后不佳，只有20%的患者能够存活5年以上。虽然在过去的几十年里出现了几种治疗方法，如化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗，但效果仍然不理想。因此，探索导致胰腺癌发生和进展的分子机制，发现新的靶点并开发有效的治疗策略势在必行。

代谢重编程，作为癌症的一个标志，指肿瘤细胞代谢模式的改变，以适应快速增殖。近期的证据表明，脂肪酸生物合成通过内质网(ER)应激促进了胰腺癌的吉西他滨耐药性。胆固醇是另一种关键的脂质成分，是哺乳动物细胞膜形成不可或缺的一部分，可以产生类固醇激素和胆汁酸。异常胆固醇代谢对肿瘤发生和癌症进展也很重要。流行病学研究发现血清胆固醇水平升高和膳食胆固醇摄入与胰腺癌风险增加有关。因此，确定与胰腺癌胆固醇代谢相关的关键靶点值得进一步研究。

近年来，大量证据表明SQLE在不同癌症中的过表达，对细胞的恶性行为至关重要。由于SQLE在胰腺癌肿瘤发生中的作用尚不明确，本研究致力于阐明SQLE在胰腺癌肿瘤发生中的分子机制。此外，该研究为靶向SQLE作为治疗胰腺癌的潜在方法提供了初步证据。

研究过程及发现

在本研究中，研究人员确定SQLE是胰腺癌生长中胆固醇代谢的主要调节因子。研究人员发现，与正常组织相比，SQLE在胰腺癌组织中表达升高，并且SQLE高表达的患者总生存期较短。进一步的功能实验表明，SQLE在体外促进细胞增殖，促进细胞周期进展，抑制细胞凋亡，同时增强体内肿瘤生长。SQLE抑制剂可作为潜在的治疗方法，以抑制胰腺癌的生长。

近年来，多项研究表明，胆固醇代谢的改变有助于调节肿瘤的各种生物学过程。此外，还发现操纵胆固醇代谢可以抑制肿瘤生长。研究表明通过药理学或遗传学抑制胆固醇酯化可以显著抑制胰腺癌的生长和转移。在本研究中，研究人员发现胰腺癌中SQLE的表达上调，且SQLE表达水平高的患者生存期较短。研究表明SQLE在癌症的不同阶段具有双重作用，特别是在结直肠癌中，它在肿瘤发生中具有促肿瘤功能，但在进展中具有肿瘤抑制作用。

研究人员研究了SQLE对胰腺癌细胞促生长作用的机制，发现SQLE既能促进胰腺癌细胞增殖，又能抑制胰腺癌细胞凋亡。研究还发现，GRP78-PERK-eIF2α-ATF4-CHOP轴在内质网应激途径中的激活，以及SQLE抑制后通过脂滴形成诱导胰腺癌细胞死亡。这一结果与近期一项关于乳腺癌和非小细胞肺癌的研究一致。

研究人员还对SQLE敲除和SQLE阴性对照细胞进行RNA测序分析，以研究SQLE在胰腺癌中影响的下游信号通路。此外，研究人员还建立了细胞胆固醇含量变化与SQLE表达水平之间的密切相关性。研究还发现，基于公开可用的胰腺癌数据集，SQLE和SRC表达水平之间存在正相关。

为了评估SQLE抑制剂治疗胰腺癌的有效性，研究人员研究了特比萘芬的疗效。特比萘芬是一种常用的抗真菌药物，已知对多种癌症具有生长抑制作用。在本研究中，研究人员证明了特比萘芬处理可以抑制细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡，延缓体内肿瘤生长，抑制MAPK和Src/PI3K/Akt信号通路。研究还发现一种特定的哺乳动物SQLE抑制剂NB-598在较低剂量下对胰腺癌生长的抑制作用比特比萘芬更有效。这些结果表明，SQLE抑制剂有潜力作为一种有效的治疗策略。此外，特比萘芬与化疗药物或靶向治疗的协同抗肿瘤作用已在各种癌症类型中得到证实。

SQLE抑制剂抑制胰腺癌肿瘤生长

研究意义

综上，研究表明SQLE作为一种重要的胆固醇代谢调节因子，促进了胰腺癌细胞的生长和肿瘤发生。激励人心的是，在体内外模型中使用SQLE抑制剂均能显著抑制胰腺癌的生长，表明SQLE是一个有前途的胰腺癌治疗靶点。