中国科学院合作发现结直肠癌治疗新策略

近日，中国科学院/烟台市纳米药物与先进制剂重点实验室/中国科学院大学/南京中医药大学/烟台药物发现山东实验室研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy”的研究论文，在本研究中，研究人员利用益生元木聚糖-硬脂酸结合物(SCXN)构建了一种载有Cap的纳米颗粒。在结直肠癌小鼠模型中，口服SCXN可延迟药物在血液中的清除并增加肿瘤内Cap浓度。SCXN还能促进益生菌的增殖和短链脂肪酸的产生。与游离Cap相比，SCXN增强了抗肿瘤免疫，肿瘤抑制率从5.29%提高到71.78%。SCXN具有良好的生物相容性，可将结直肠癌小鼠的中位生存期从14天延长至33.5天。这种基于益生元的纳米颗粒通过调节肠道微生物群和化疗相结合，为结直肠癌治疗提供了一种很有前景的方法。

研究背景

结直肠癌(CRC)是全球第三大常被诊断的癌症，具有较高的发病率和死亡率，即使在50岁以下的人群中也是如此。在临床前研究中，除可能对正常细胞产生不良副作用的放化疗外，可诱导免疫应答的辅助治疗工具联合化疗在CRC的治疗中显示出良好的效果。近年来，肠道菌群因其在多种疾病中的作用而越来越受到关注。一些益生菌或其产物可通过抑制炎症和促进抗肿瘤免疫反应来抑制肿瘤的发展。肠道菌群的稳态也影响常见癌症治疗方法的疗效和副作用，如化疗、放疗和免疫治疗。因此，调节肠道菌群是提高CRC治疗疗效的有效途径。粪菌移植(FMT)是多种消化系统疾病治疗中调节肠道菌群直接的方法。但是，FMT管理标准的缺乏和严重感染的风险限制了其大规模应用。因此，需要新的策略来精准调控肠道菌群。

益生元是宿主细菌可以利用的一组物质，可以提高有益菌的比例，从而提高抗肿瘤免疫力。木聚糖是一种多糖益生元，具有良好的水溶性、良好的生物相容性和促进益生菌的能力，具有潜在的生物医学应用前景。然而，迄今为止，关于木聚糖用于抗癌药物递送的报道仅研究了普通的纳米载体。木聚糖在治疗癌症中的具体益生元作用尚不清楚。因此，需要构建一个新的递送平台，以促进木聚糖的应用。

目前，化疗是主要的抗结直肠癌治疗方案。然而，系统给药的化疗药物疗效不足，副作用严重，需要开发合理的替代方案。Cap是转移性结直肠癌的一线治疗方案。尽管Cap具有肿瘤特异性毒性和高反应率，但其血浆半衰期太短(0.5-1 h)，因此需要每天两次高剂量给药，但可能引起剂量相关毒性。因此，延迟其血浆清除的有效给药策略对于提高Cap的临床疗效至关重要。

研究过程及发现

本研究构建了一种肠道微生物调节药物递送系统SCXN，以促进结直肠癌的治疗。生物安全性评价结果初步证实游离Cap诱导轻度贫血，而SCXN具有良好的生物相容性。游离Cap的抗肿瘤作用非常有限，SCXN包封Cap后，在相同的低剂量下表现出有效的肿瘤抑制能力。SCXN缓解免疫逃逸，有效促进抗肿瘤免疫应答。实验组显示益生菌丰度的增加与肿瘤抑制或抗肿瘤免疫呈正相关。研究结果表明，肠道菌群向抗炎和抗癌状态的转变有助于促进抗肿瘤免疫。

化疗通常会引起肠道毒性和肠道菌群的复杂变化。Cap带来的负面影响可能导致肠道屏障的损伤和肿瘤进展的晚期控制不佳。相比之下，SCXN在不引起条件致病菌增加的情况下实现了精细的调节，并维持了双歧杆菌。

SCFAs是不可消化多糖厌氧发酵的主要产物，在炎症疾病和癌症中起免疫调节作用。SCXN能够有效调控肠道菌群，促进SCFA生成，构建抑瘤、支持有益微生物的肠道微环境。从而抑制结直肠癌的发展，延长小鼠的寿命。木聚糖是一种众所周知的益生元，其促进健康的功能已被证实，并与其增加益生菌丰度或活性的作用有关。然而，在本研究中，木聚糖在促进抗肿瘤免疫和促进SCFA生成方面的作用有限。木聚糖本身不足以恢复肠道菌群的平衡。因此，与肿瘤杀伤药物合作或补充外源性益生菌对于木聚糖在CRC治疗中的作用是必不可少的。研究发现木聚糖+Cap较木聚糖、Sxy+Scap较Sxy的抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长抑制效果均有所提高，说明木聚糖与Cap的结合促进了木聚糖的免疫调节功能。这说明木聚糖与Cap之间的相互协助可以达到协同效应; 因此，两者对于治疗都是必不可少的。

SCXN调节肠道菌群

研究意义

综上，本研究证明了通过使用益生元的单一药物递送系统来调节肠道微生物群和化疗联合在结直肠癌治疗中的潜力。研究结果表明，纳米技术可以帮助开发更精确和可控的基于益生元的递送系统，以治疗不同类型的癌症。