【Nature子刊】重大发现！“降糖神药”二甲双胍可保护心脏

多柔比星(DOX)会引起有害的心脏毒性。我们的目的是研究二甲双胍和多奈哌齐对DOX诱导的心脏毒性的保护作用。

近日，国外研究团队在期刊《Scientific Reports》上发表题为“Effects of metformin and donepezil on the prevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity in breast cancer: a randomized controlled trial”的研究报告。该研究表明，二甲双胍在阿霉素治疗期间保留了线粒体呼吸。二甲双胍或多奈哌齐联合治疗不能预防心肌损伤。但在线粒体水平，多柔比星导致线粒体功能受损的情况下，二甲双胍是在多柔比星治疗期间能够保护线粒体呼吸的介入药物。二甲双胍的保护作用，还需要进一步研究。

研究背景

二甲双胍是一种长期用于治疗2型糖尿病的降糖药。来自体外研究和动物模型的证据表明，二甲双胍可预防多柔比星诱导的心脏毒性。提出的机制是通过其抗氧化作用、抑制凋亡途径和保护线粒体功能。此外，二甲双胍可以保护多柔比星模型中的细胞能量，并通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路发挥心肌保护作用。

多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要用于治疗痴呆和阿尔茨海默病。有趣的是，一项观察性研究表明，接受多奈哌齐治疗的患者心血管死亡风险较低。这种效应可能是由于血浆乙酰胆碱水平升高刺激副交感神经活动所致。在阿霉素诱导的心脏毒性的体内模型中，多奈哌齐预处理减轻了阿霉素治疗大鼠的线粒体功能障碍和细胞凋亡。

迄今为止，尚无二甲双胍或多奈哌齐预防多柔比星所致心脏毒性的临床研究。我们假设在多柔比星治疗前给予二甲双胍或多奈哌齐可预防乳腺癌患者多柔比星引起的心脏毒性。

研究方法

血液样本采集

对于辅助治疗组患者，研究人员在基线时手术后和化疗开始前收集了临床数据。研究人员在新辅助治疗组患者开始化疗前和手术前评估了基线数据。血样采集包括评估高敏肌钙蛋白I(hsTnI)、n末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)和外周血单个核细胞(PBMC)的线粒体呼吸和细胞死亡。采用超声心动图评估基线心功能。在每个周期完成化疗输入后，在第2个周期、第4个周期和第6个周期(对于6FAC方案)重复检测PBMC。分别于第4、6个周期(6FAC方案)化疗结束后即刻进行心脏标志物检测，并于化疗结束后2周、3个月、6个月、9个月和12个月进行心脏标志物检测。在后一个周期和阿霉素治疗后2周之间的较高hsTnI水平用于主要结局分析。在多柔比星治疗结束后2周、3个月、6个月、9个月和12个月复查超声心动图。植入乳房硅胶的患者被排除在超声心动图分析之外。在完成多柔比星治疗后，部分患者可能需要进一步接受紫杉醇或曲妥珠单抗治疗，这取决于其肿瘤状态。然而，主要结局hsTnI水平是在紫杉醇和曲妥珠单抗给药前测定的。

研究方案

研究成果

总之，在接受多柔比星治疗的乳腺癌患者中，联合二甲双胍或多奈哌齐治疗均不能预防心肌损伤。二甲双胍和多奈哌齐均不能减轻多柔比星治疗后LVEF或GLS的降低。然而，在线粒体水平，多柔比星导致线粒体功能受损的情况下，二甲双胍是在多柔比星治疗期间能够保护线粒体呼吸的介入药物。未来的研究应探讨二甲双胍可能的心脏保护作用。