老药新用降血糖！这些降压药物也能显著改善糖尿病治疗

识别现有药物疗法的新用途有可能识别出对合并症具有血糖控制额外益处的治疗方法，同时也提供了一种快速、低成本的药物(再)发现方法。

近日，国外研究团队发布的研究证明了钙通道阻滞剂(CCB)是用于治疗2型糖尿病的良好靶点。与传统糖尿病药物相比，该药物对血糖指数的降低幅度较低。研究结果对于糖尿病前期和高血压患者可能特别重要，与其他抗高血压疗法相比，优先使用CCB控制血压可能对血糖控制产生额外影响。研究人员还观察到另一种抗高血压药(ACE抑制剂)组的血糖指数降低。

研究背景

据估计，全球有4.63亿人被诊断为糖尿病，到2045年，这一数字预计将达到7亿。这些病例数量的增加主要是由于2型糖尿病(T2D)病例，这是常见的疾病形式2型糖尿病的主要合并症包括心脏病、外周动脉疾病、卒中、眼病、肾脏疾病和神经病变。

通过确定目前已被批准用于疾病的其他适应证的药物，药物再利用提供了一种高效、符合成本效益的方法，以增加治疗选择。这方面的一个例子是乙酰水杨酸，1899年以镇痛药阿司匹林的形式上市，之后发现乙酰水杨酸既能抑制血小板聚集，又能降低血糖。基因组学和转录组学等高通量技术的进步支持开发用于药物再利用和识别可能的药物不良事件的新计算方法。这些技术利用了人类疾病基因高度可用于药物的特性，这可能与衍生药物适用范围之外的疾病有关。

在历史上，偶然发现(通常是患者因其他疾病接受治疗时的临床观察结果)推动了药物的重新使用。然而，来自真实世界观察的结果易受偏倚影响，如指征混杂、反向因果关系和选择性数据缺失。孟德尔随机化(MR)有可能克服观察性流行病学的一些局限性。在此，研究人员提出了一种计算药物再利用的方法，通过1)将计算方法应用于全基因组关联研究(GWAS)的结果，2)利用退伍军人事务部(Department of Veterans Affairs, VA)公司数据仓库和范德比尔特大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center)的合成衍生物(VUMC SD)的偶然临床观察，在电子健康记录(EHR)中进行观察性自身对照病例系列研究，评估这些候选药物。3)在MR分析中，使用S-PrediXcan替代候选药物暴露作为治疗基因靶点的预测表达。

研究方法

基于基因的药物发现

如前所述，我们利用较大的T2D多种族GWAS(包括超过140万参与者)的汇总统计量估算了各基因的遗传预测基因表达(GPGE)，并使用s-PrediXcan进行了全转录组关联研究(TWAS)。然而，之前已经描述了结果和相关方法。我们将简要介绍之前的工作。T2D GWAS包括228,499例病例和1,178,783例对照。荟萃分析包括来自全球42项个体研究的汇总统计数据，这些研究包括非洲裔美国人、欧洲人、西班牙语裔以及南亚和东亚血统的患者。

研究设计

研究成果

研究人员证明了钙通道阻滞剂是用于治疗2型糖尿病的良好靶点。与传统糖尿病药物相比，该药物对血糖指数的降低幅度较低。研究结果对于糖尿病前期和高血压患者可能特别重要，与其他抗高血压疗法相比，优先使用CCB控制血压可能对血糖控制产生额外影响。研究人员还观察到另一种抗高血压药(ACE抑制剂)组的血糖指数降低。

大约一半的实验ACE抑制剂显示出血糖和HbA1c的显著降低，然而，相对效应量因部位和药物类型而异，提示ACE抑制剂降低血糖指数的效果取决于药物类型、剂量，可能还与使用人群有关。这些发现与ACE抑制剂的临床试验相似，ACE抑制剂的临床试验也显示了不一致的结果。

这项研究的结果证明了研究方法在计算药物再利用发现方面的可行性和强度。虽然其他试验已经探索了许多潜在的降糖药物的再利用，但研究人员相信这些结果证明了这种方法用于其他疾病的可行性。此外，由于这些结果来自两个真实世界的临床人群，因此可能是稳健的。这些结果提示，可优先用于治疗伴随疾病的药物，同时为有糖尿病风险或糖尿病控制不佳的患者提供潜在的额外益处。