双免疫+化疗方案治疗RAS突变晚期结直肠癌有效率超60%！

近日，法国研究者们在《Nature Medicine 》发表了一项临床I/II期研究成果“First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial”，揭示由PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）+CTLA-4抑制剂（tremelimumab）组成的双免疫方案+标准化疗，一线治疗携带RAS突变的MSS型晚期CRC客观缓解率（ORR）高达64.5%，患者中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。

研究背景

转移性结直肠癌（CRC）的治疗主要依赖于化疗，通常用于无法切除转移瘤时的姑息治疗。随着化疗和靶向治疗的改善，CRC 的中位总生存期（OS）一直在上升。结直肠癌是一种异质性疾病，按其遗传特征分类，指导预后和治疗CRC的一个特殊遗传亚群是具有微卫星不稳定性（MSI）的肿瘤，导致高肿瘤突变负荷（TMB）和大量免疫浸润。对于此类肿瘤，使用靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体进行免疫治疗已证明有效。对于其他CRC类型，称为微卫星稳定（MSS），免疫疗法作为单药治疗无效。

许多研究强调，免疫系统识别结直肠癌、高CD8 T细胞浸润与局部或转移性结直肠癌的预后更好有关。临床前数据表明，将PD-1/PD-L1抑制剂与免疫原性细胞死亡诱导剂（如奥沙利铂）联合使用可以提高免疫治疗效果。5-氟尿嘧啶（5-FU）可消除髓源性抑制细胞，限制肿瘤诱导的免疫抑制。因此，联合使用5-FU和奥沙利铂可以改善抗肿瘤免疫反应。在小鼠CRC模型中，观察到抗PD-L1 + FOLFOX组合的协同效应。基于这些数据，我们设计了1b/2期MEDITREME试验（NCT03202758）。在本文中，患者接受3个月的改良mFOLFOX6方案（6个周期）联合度伐利尤单抗和曲美木单抗作为诱导治疗，然后使用度伐利尤单抗进行维持治疗直至进展。目的是研究MSS转移性结直肠癌的可行性和有效性，并探索反应的基因组和免疫学特征。为了获得同质的反应率和无进展生存期（PFS），我们专注于RAS突变肿瘤患者。

研究结果

本次研究共纳入了57例不可手术切除的RAS突变型晚期CRC患者，其中51例接受了微卫星状态评估，48例为MSS型并组成后续疗效分析集。由于研究的联合治疗用药较多（双免疫+mFOLFOX方案），3-4级不良事件的发生率达67%，且有7例患者因不良事件停药，但绝大多数不良事件都被判定为化疗相关。

研究主要终点设定为疗效分析集患者3个月时的PFS率，双免疫+化疗方案交出的数字是90.7%，显著优于研究者预计的70%，患者12个月PFS率则为26.9%，同时64.5%的ORR也达到了次要疗效终点，中位缓解持续时间则是8.5个月。

在总生存期（OS）方面，中位随访时间达36个月时，全部患者的中位OS尚未达到，12和24个月OS率分别为81.1%和57.6%。而截至此次分析Cut-off时，仍有8例患者处于治疗后的完全缓解状态，生存时间有望再创新高。

患者PFS、OS等疗效指标情况

研究意义

本研究表明，双免疫方案在ORR和PFS两项关键疗效指标上，都显著优于既往化疗或免疫单药治疗用于MSS型晚期CRC的表现，且研究者们还对患者转录组学情况、免疫微环境特征等展开了深入分析，相关信息有望在未来指导更精准的CRC免疫联合治疗。

综上所述，我们报道了一线化学免疫治疗不可切除的MSS转移性CRC的良好临床疗效，并进行了深入的分子和免疫分析，为更好地选择MSS转移性CRC患者进行化学免疫治疗提供了线索，具有潜在的广泛临床意义。