北京大学/中国科学技术大学揭示癌症免疫新策略，提供全新治疗靶点

自然杀伤(NK)细胞在对抗肿瘤进展的固有免疫反应中发挥着不可或缺的作用。为了描述它们在肿瘤微环境中的表型和功能多样性，研究人员对716例癌症患者的NK细胞进行了整合单细胞RNA测序分析，涵盖24种癌症类型。研究人员以肿瘤类型特异性的方式观察到NK细胞组成的异质性。

近日，北京大学和中国科学技术大学研究团队在《Cell》上发表题为“A pan-cancer single-cell panorama of human natural killer cells”的文章。研究团队发现了一组肿瘤相关的NK细胞，它们在肿瘤中富集，表现出受损的抗肿瘤功能，并且与不良预后和免疫治疗耐药相关。特定的髓系细胞亚群，尤其是LAMP3+树突状细胞，似乎介导了NK细胞抗肿瘤免疫的调节。本研究为基于NK细胞的癌症免疫提供了见解，并强调了NK细胞亚群作为治疗靶点的潜在临床效用。

研究背景

尽管以T细胞为中心的免疫疗法取得了无可争辩的临床成功，但达到持久缓解的患者数量有限，因此迫切需要补充治疗策略。自然杀伤(NK)细胞作为肿瘤微环境(TME)的重要组成部分，参与肿瘤控制的多个过程，如直接杀伤细胞、分泌促炎细胞因子等。人们已经提出了大量利用NK细胞治疗癌症的策略，这些策略具有包括安全性和疗效在内的有前景的特性。尤其值得注意的是，嵌合抗原受体(CAR)-NK细胞疗法在淋巴瘤、骨髓瘤和白血病中取得了显著的临床成功。然而，基于NK细胞的疗法在实体瘤中受到阻碍，部分原因是我们对肿瘤浸润的NK细胞尚不完全了解，尤其是它们对肿瘤的浸润、表型异质性和TME内的失调。

与CD8+T细胞相比，NK细胞是细胞毒性活性的替代来源，并且具有低突变负荷和主要组织相容性复合体(MHC)I类异常表达的肿瘤细胞。虽然CD8+T细胞功能障碍状态的特征是细胞毒性降低和多种抑制性受体高表达，但尚未对NK细胞功能障碍进行详细研究。此前，NK细胞功能低下在HCC中有报道，但尚未分析其免疫调节机制，而这一现象是否也存在于其他类型的癌症中尚不清楚。此外，虽然TIGIT和TIM3在肿瘤浸润的NK细胞中发挥抑制作用，但其他免疫检查点(如PD-1和CTLA4)是否在这些细胞中发挥同样的作用，甚至是否有表达仍存在争议。此外，NK细胞对TME的免疫抑制因素敏感，这可能导致了它们功能失调的表型，但不同的调节过程如何影响不同类型癌症TME内NK细胞的功能和丰度尚不清楚。综上所述，这些促使研究人员对NK细胞进行深入研究，以阐明它们在泛癌症水平上的异质性和功能障碍。

研究结果

不同癌症类型的NK细胞组织异质性

接下来，研究人员评估了肿瘤浸润NK细胞群在不同癌症类型中的偏好，观察到明显的差异。例如，在鼻咽癌和基底细胞癌中，不成熟的CD56brightCD16lo NK细胞主要占主导地位，而成熟的CD56dimCD16hi NK细胞占据肾癌和肺癌，这与之前的报道一致。其他癌症，如结直肠癌和HCC，则无明显倾向。为了验证上述倾向是否可以通过器官环境来解释，研究人员分析了邻近非肿瘤组织中主要NK细胞类型的内在组成及其在肿瘤中的相应变化。在某些癌症类型(如结直肠癌)中，肿瘤组织的NK细胞组成与邻近非肿瘤组织相似。对于包括肺癌和肾癌在内的癌症类型，尽管肿瘤和邻近非肿瘤组织之间的主要NK细胞类型保持不变，但CD56dimCD16hi NK细胞的比例显著下降。有趣的是，与癌旁非肿瘤组织相比，乳腺癌和食管癌中的优势NK细胞群发生了逆转。这些观察结果表明，器官的固有特性和恶性肿瘤相关因素对NK细胞数量的形成有共同的影响。

不同癌症类型的肿瘤浸润NK细胞的异质性

研究意义

研究人员发现了一个处于潜在功能失调状态的肿瘤富集的NK细胞亚群，称为TaNK细胞。与T细胞耗竭类似,NK细胞功能障碍提示天然细胞毒性受损。值得注意的是，虽然在所有癌症中，TaNK细胞并不总是肿瘤浸润NK细胞的主要成分，但在各种癌症中，包括以CD56brightCD16lo NK细胞为主的癌症中，TaNK细胞在肿瘤中的富集是稳健的。这些细胞的高丰度与多种癌症的不良预后和免疫治疗耐药相关，提示它们在临床环境中的作用。我们推测TaNK细胞富集可能反映或影响TME中的肿瘤免疫应答，尽管这些细胞可能不是ICB治疗的直接靶点。进一步的大样本研究有望证实TaNK细胞在肿瘤进展和ICB治疗中的功能作用。研究人员还探索了这些NK细胞在肿瘤中的作用机制。

研究人员鉴定了TaNK细胞的内部调节因子，包括NR4A1，据报道NR4A1可以抑制效应T细胞分化，并在T细胞耗竭中发挥关键作用。来自TME中其他细胞群(包括髓源性抑制细胞、Treg和肿瘤相关巨噬细胞)的外部因素也可抑制NK细胞的抗肿瘤功能。研究人员的分析和实验证据支持髓系细胞是NK细胞的核心介质。具体而言，LAMP3+ DC可作为关键的调节因子，并可能抑制TME中CD56dimCD16hi NK细胞的功能，但进一步的直接功能验证仍需进行。总之，研究结果提供了通过寻找细胞内在和TME相关的因子来维持NK细胞在体内抗肿瘤活性的线索。