清华大学/荷兰代尔夫特理工大学：肿瘤靶向治疗新策略

肿瘤和病变细胞的氧化还原平衡常导致活性氧(ROS)的产生。许多基于硫氧化的ROS响应性材料已被报道，其目标是在肿瘤中实现可控的递送。然而，这些物质通常对肿瘤环境中的低ROS浓度缺乏反应性。

近日，清华大学和荷兰代尔夫特理工大学研究人员合作，在《Cell Reports Physical Science》上发表题为“Enhancing trigger sensitivity of nanocarriers through organocatalytic oxidant activation”的研究论文。研究结果表明，在有机催化条件下，负载尼罗红的胶束释放货物的速度是未催化条件的两倍。这项研究强调了有机催化作为一种有价值的策略在提高生物标志物触发的递送系统的响应性方面的潜力。

研究背景

氧化应激是代谢途径中产生的活性氧(ROS)的失衡。这种失衡可以在炎症组织和肿瘤微环境中发现。人们对能够对氧化物质(如H2O2)做出反应的材料非常感兴趣，从而对这些组织进行靶向治疗。基于这一概念，已经报道了几个ROS响应材料的例子，使用了从硫或硒到硼的氧化还原敏感元素。基于Hubbel及其同事在2004年使用基于聚硫醚的纳米载体进行靶向药物递送的工作，疏水性硫醚与H2O2反应后转化为亲水性亚砜已被广泛用于触发聚合物结构的分解。在使用亚毫摩尔浓度H2O2进行测试的含硫醚系统中，大多数实现硫醚氧化和纳米载体破坏的响应时间为数日甚至数周，这限制了其在生物相关条件(50 ~ 100 μM)中的适用性。由于硫醚与H2O2的氧化动力学缓慢，即使是略微降低这些时间尺度，同时保持材料稳定性和包封率，也可能非常具有挑战性。细胞通常利用酶和酶级联反应通过催化转换来放大这些信号。这些策略可用于将靶向药物递送与生物标志物信号耦联。低分子量有机催化剂可被证明在这方面非常有用，因为它们通常易于制造和使用，而且通常比基于过渡金属的有机催化剂的毒性要小得多。尽管如此，在小分子靶点的(对映选择性)合成领域之外，有机催化仅被少量应用，例如在聚合物合成或在动态共价网络中促进键形成。在本文中，我们建议使用有机催化来提高纳米载体对ROS的敏感性，从而使硫官能化表面活性剂能够在较短的时间尺度上响应低浓度的H2O2。尽管有许多有机催化加速小分子硫醚用H2O2氧化的成功例子，但有机催化增强纳米载体响应的应用却被极大地忽视了。

我们近期报道了嵌段共聚物胶束，这些胶束能够在H2O2存在下通过氧化触发其基于硫代苯甲醚酯的胶束核心水解降解。硫醚转化为更具吸电子性的基团(如亚砜)会触发相邻酯的水解，从而暴露聚合物主链上的丙烯酸酯阴离子。水环境中的这种溶解度变化导致胶束的拆卸。这种逻辑门行为使这些胶束能够作为纳米载体用于靶向递送和释放系统。在这一氧化-水解级联反应中，缓慢氧化是限速步骤。因此，需要高浓度的H2O2才能在1小时时间尺度上实现材料响应。我们发现，当使用浓度升高的H2O2 (600 mM)时，这些胶束在2小时内完全降解。对于2 mM H2O2(相对于聚合物上的估计硫醚单元，该时间尺度延长至168 小时)。与其他基于硫醚的纳米载体系统相似，这样高浓度的H2O2的临床意义有限，这促使我们开发能够在较低浓度下加速硫醚氧化的方法。

用于催化PM16胶束与H2O2氧化的原位亚胺形成的一般概念

研究结果

肿瘤和病变细胞的氧化还原平衡常导致活性氧(ROS)的产生。许多基于硫氧化的ROS响应性材料已被报道，其目标是在肿瘤中实现可控的递送。然而，这些物质通常对肿瘤环境中的低ROS浓度缺乏反应性。为了解决这一问题，我们使用有机催化来实现低浓度ROS触发的硫醚基纳米载体的增强响应。利用嵌段共聚物胶束，该胶束可以通过硫醚氧化和酯水解分解，这项工作显示了一种原位形成的亚胺氧化催化剂如何在低毫摩尔过氧化氢浓度下提高分解动力学。结果表明，在有机催化条件下，负载尼罗红的胶束释放货物的速度是未催化条件的两倍。这项研究强调了有机催化作为一种有价值的策略在提高生物标志物触发的递送系统的响应性方面的潜力。