中国科学院：增强癌症化疗和免疫疗法疗效的新策略

操纵肿瘤免疫环境使其处于更活跃的状态可以获得更好的治疗效果。在此，我们描述了一种容易获得的细菌生物矿化产生的免疫调节剂，我们将其命名为Ausome (Au + [exo]some)。

Ausome包括金纳米颗粒核心被细菌覆盖组件;前者提供可诱导的高温效应，而后者动员多种免疫反应。多种模式识别受体积极参与Ausome启动的免疫应答，导致广谱促炎细胞因子的释放和效应免疫细胞的激活。激光照射后，肿瘤聚集的Ausome引起热反应，改善组织血液灌注，促进免疫刺激模块(包括细胞因子和效应淋巴细胞)的浸润。这种由Ausome介导的免疫调节策略终产生了全面的免疫反应，并选择性地放大了局部抗肿瘤免疫的效应，从而在雌性小鼠的临床前癌症模型中增强了已建立的化疗或免疫疗法的疗效。

研究背景

癌症免疫治疗旨在利用免疫系统的潜力来对抗肿瘤。然而，免疫系统既可以抑制肿瘤进展，也可以加速肿瘤发展，这取决于肿瘤微环境条件。肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性可减弱免疫系统对肿瘤细胞的监视活性，以及癌症免疫疗法诱导的抗肿瘤免疫反应。因此，操纵TME内的免疫状态已被确定为设计有效的癌症治疗策略的关键特征。尽管已经开发和探索了各种干预措施，包括细菌来源的激动剂(如MPLA、poly-ICLC)、细胞因子(如白细胞介素-2、干扰素-α)、免疫检查点阻断抗体[如抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体PD-L1的抗体]和血管重构剂[如抗血管内皮生长因子(VEGF)或血管生成素2 (ANG2)]，以调节TME以增强免疫。治疗效果仍不理想。这些药物无效的主要原因是单一靶点或通路可能不足以充分调动肿瘤微环境中的免疫细胞功能。此外，这些调节因子的全身给药往往会导致严重的脱靶毒性，从而限制了较佳剂量的使用，进一步降低了治疗效果。因此，理想的免疫调节剂是调动多种免疫反应，选择性地在肿瘤部位发挥作用，从而达到增强免疫和增强抗肿瘤疗效的目的。

在这项工作中，我们描述了一种含有大量免疫激动剂和可控热诱导的大肠杆菌(Ecoli)生物矿化金纳米颗粒(Ausome)，以实现对靶向肿瘤部位的高效免疫调节。Ausome通过减少细胞内离子的黄金生产成坚实的金纳米粒子,然后分泌到细胞外环境与细菌组件涂层表面。这些组合物赋予Ausome固有的免疫刺激能力和光热转换能力。基于这些特征，我们在应用Ausome调节肿瘤免疫微环境时提出了一种多层调制。细菌分子刺激多种模式识别受体，导致促进免疫的细胞因子的广泛释放和效应淋巴细胞(包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞)的活化;黄金纳米颗粒内核,内在光热光谱分析会话属性,可以调解的光控、地方、温和的高热,促进血液灌注和贡献效应淋巴细胞的浸润,从而有选择地放大的免疫反应肿瘤区域。这种多效性调节模式无需额外剂量的材料即可增强抗肿瘤免疫，从而消除了全身施用免疫调节剂引起的安全性问题。Ausome产生的免疫调节也提高了对其他公认肿瘤疗法(如化疗和免疫检查点阻断)的敏感性和疗效。总体而言，本研究介绍了一种生物矿化工艺，该工艺能够产生一种有效的免疫调节纳米材料，并以一种生态友好且经济有效的工艺进行生物合成。该产品具有强大的TME操作能力和多层次的调控模式，在多种治疗应用中具有巨大的潜力。

通过Ausome介导的多层调制来操纵肿瘤微环境的示意图

研究结果

综上所述，我们展示了一种由细菌产生的免疫调节剂，它通过多层调节选择性地重塑肿瘤环境，从而通过提高基线免疫或放大药物诱导的免疫应答，改善对恶性细胞的免疫监视，并增强肿瘤对几种成熟疗法的敏感性。除了我们在本研究中描述的Ausome介导的单药或联合治疗外，其应用领域和治疗潜力仍有很大的开发空间。通过基因工程或化学偶联，可将Ausome修饰为特异性靶向配体，促进其在肿瘤组织内蓄积，从而增强终抗肿瘤治疗效果，并优化激光照射条件(如降低激光功率密度)。

Gao等人近期报道了一种策略，通过体内搭便车的免疫细胞，将包裹大肠杆菌OMV的金纳米颗粒递送到炎症肿瘤组织，该策略巧妙地设计了细胞内自组装，以较大限度地减少纳米颗粒从免疫细胞的胞吐。Gao的研究为Ausome的肿瘤靶向运输提供了另一种选择，其中金纳米粒子聚集的巧妙设计也可以导致较大吸收的红移，因此，可以使用波长更长、穿透深度增加的激光来激发Ausome的光热效应。此外，Ausome的细菌参与生成过程、多样化的免疫刺激成分和金色内核使其成为一种可编辑的、可激活免疫系统的高Z材料，可进一步用于设计理想的抗肿瘤策略，包括但不限于制备有效的癌症疫苗、定制的蛋白或核酸运输平台，或开发具有内在免疫启动特性的多功能放射增敏剂。所有这些都意味着Ausome在各种临床场景中的广泛应用。此外，未来还可以通过筛选优菌株和/或编辑细菌，对纳米材料的大小、形态、表面修饰、组成和产量进行优化，以满足不同的应用需求，进一步驱动该纳米材料的临床易位。