西湖大学联合复旦大学发现小细胞肺癌抑制新机制并揭示潜在治疗“神药”

近日，西湖大学/复旦大学研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“YAP silencing by RB1 mutation is essential for small-cell lung cancer metastasis”的研究论文，该研究发现YAP表达的缺失是SCLC细胞获得快速变异体迁移和高转移潜力的关键。本研究揭示了SCLC高转移潜力的分子和细胞基础，YAP在抑制变异体迁移和肿瘤转移中的作用，以及YAP转录调控涉及E2F7、RCOR和Sin3 HDAC的机制。另外，本研究揭示了苯酰胺类药物治疗小细胞肺癌的潜力。

研究背景

肺癌是美国和全世界癌症死亡的主要原因。根据组织学表型，肺癌可分为两大类:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。大多数肺癌为非小细胞肺癌，约10-15%的肺癌为小细胞肺癌。然而，SCLC是具侵袭性的肺癌，预后较差，5年生存率不到5%。转移是SCLC患者关心的问题。近70%的SCLC患者在诊断时有远处转移，通常在淋巴结、脑、肝脏和骨骼中发现。尽管有广泛的研究，SCLC具有如此显著的转移倾向的原因仍然未知。

与其他肺癌不同，SCLC的一个显著遗传特征是TP53和RB1抑癌基因几乎一致失活。SCLC被认为起源于肺神经内分泌细胞(PNEC)。在小鼠遗传模型中，PNECs中RB1和P53的缺失导致类似于人类SCLC的肺癌的发展。大多数SCLC显示许多神经内分泌标志物，被称为NE-SCLC。一小部分SCLC不表达神经内分泌标志物，被归类为非NE型SCLC。SCLC的一个有趣特征是，与大多数实体瘤不同，SCLC细胞不粘附在正常培养板上，而是在体外悬液中生长。

但是，可选择的治疗方案有限。SCLC患者起初对化疗反应良好，但多数患者会在几个月内迅速产生耐药，终死于转移癌。在过去30年中，SCLC标准疗法的重大改进是近期批准的免疫检查点抑制剂，该药物将生存期延长了数月，但缓解率低。脑照射可减少脑转移灶的出现;然而，这种治疗模式并不能持续改善无病生存期或总生存期。因此，寻找限制转移的新方法对SCLC的治疗至关重要。

研究过程及发现

研究人员提出YAP沉默和变异体迁移是SCLC高转移的潜在分子和细胞基础。

本研究中，研究人员阐明了由E2F7和RCOR-HDAC介导的YAP转录沉默中RB1缺失的分子基础。研究人员进一步表明，YAP在SCLC中的转录分别受到SIN3-HDAC和RCOR-HDAC复合物的正调控和负调控。RB1通过抑制RCOR-HDAC复合物发挥作用，使SIN3与YAP启动子结合并刺激YAP转录，从而抑制SCLC转移。本研究揭示了RB突变在增强SCLC高转移潜能中的关键作用，这一机制依赖于YAP转录沉默。

YAP通常被认为是致癌的，因为在许多人类癌症类型中观察到高YAP活性。YAP过表达会导致肝脏肿大，而持续的高YAP活性会诱发肝癌。单细胞RNA测序数据库证实PNECs具有低YAP表达。然而，本研究显示，YAP的表达在SCLC中由于RB突变而在转录水平上进一步沉默。数据显示YAP对SCLC细胞生长没有直接影响，而是作为肿瘤转移抑制因子，这可能解释了为什么YAP在SCLC中沉默。YAP在低YAP的癌症(包括视网膜母细胞瘤和SCLC)中具有抑瘤功能，并且YAP信号下调也被发现促进结直肠癌的肿瘤进展。要了解YAP在这些癌症中的作用，还需要进行大量的研究。研究人员进一步证明YAP抑制SCLC转移需要YAP靶基因CCN1/2。此外，加入重组CCN1或CCN2足以抑制变异体的迁移。考虑到CCN1/2是细胞外蛋白，研究人员推测重组CCN1/2蛋白可能抑制SCLC转移。

研究人员在多个SCLC细胞系中进行了实验，H209和H69属于常见的SCLC- a亚型，而H526属于SCLC- p亚型。在所有三种SCLC细胞系中均获得了类似的结果，这表明RB1-YAP轴在SCLC中调节肿瘤转移和YAP转录中发挥了广泛的作用。

研究人员使用YAP KO H209, H69和H526细胞研究了YAP在介导恩替诺特反应中的功能。与YAP野生型细胞相比，恩替诺特不能降低YAP敲除细胞中f -肌动蛋白的表达，也不能阻止变异体细胞的迁移，这表明YAP在恩替诺特诱导的细胞反应中起着一定的作用。这些观察结果还表明，由于一般的非特异性作用，恩替诺特对SCLC不太可能有活性。在接种YAP敲除细胞的小鼠中，恩替诺特未能降低F-actin、CTC和肝转移。数据表明，恩替诺特通过诱导YAP发挥抑制SCLC转移的作用。

恩替诺特可抑制SCLC转移

研究结论

本研究揭示了恩替诺特抑制SCLC转移的研究结果，恩替诺特和西达本胺在SCLC治疗中的作用有待进一步研究。