双特异性免疫分子PD1-IL2v：胰腺导管腺癌的新治疗策略

10月6日，陆军军医大学/马里兰大学研究人员在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Bispecific immune molecule PD1-IL2v: a new therapeutic strategy for pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，研究结果表明，双特异性免疫分子PD1-IL2v是胰腺导管腺癌的新治疗策略。

研究背景

胰腺癌是全球死亡率较高的恶性肿瘤之一。

由于胰导管腺癌（PDAC）的免疫原性较低，所有免疫疗法目前还无法像其他实体肿瘤那样提供能够改善生存率的结果。放射治疗在胰腺癌治疗中的作用也受到了质疑。

白细胞介素2（Interleukin 2，IL-2），也被称为T细胞生长因子，主要由活化的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞产生。

IL-2是所有T细胞亚群的生长因子，尽管它也对表达IL-2受体的自然杀伤细胞等产生作用。

此外，IL-2能够与高亲和力的IL-2Rα相互作用，促进调节性T细胞（Treg细胞）的维持和扩增。

PD-1是当前免疫疗法中的一个靶向免疫抑制因子，但在胰导管腺癌（PDAC）中的疗效有限。

研究进程

为了探究PD1-IL2v诱导CD8+ T细胞变化的机制，我们对从动物中分离出来的CD8+ T细胞进行了蛋白质组学和代谢组学分析。

我们发现，在PD1-IL2v组中，这些细胞的蛋白质翻译和代谢活性显著增强，且比对照组转化为具有更强细胞毒性的表型。

为了展示在动物模型中的发现与PDAC患者的临床相关性，我们对临床放疗前后的PDAC患者肿瘤组织样本中分离的RNA进行了测序。

我们发现，在放疗后，肿瘤中PD-1和PD-L1的表达显著增加，高亲和性IL-2Rα上调，中等亲和性IL-2Rβ下调。

与非应答者相比，应答者显示出IL-2Rα的降低以及IL-2Rβ和IL-2γ的增加。基因集富集分析发现，应答者中许多显著上调的通路与免疫活性有关，其中IL-2Rβ是其中频繁出现的基因之一。

PD1-IL2v+RT可以通过增强血液、淋巴结和肿瘤中CD8+ T细胞和NK细胞的激活、增殖、侵入和迁移，减少Treg细胞数量以及耗竭T细胞相关蛋白质的表达，从而抑制PDAC的进展。

这些数据为PD1-IL2v的临床应用提供了依据。

研究结果

综上所述，我们引入了一种具有对PD-1和IL-2βγ双特异性的复杂蛋白分子（PD1-IL2v）用于胰腺癌的治疗。

放疗可以增强这种治疗的疗效。PD1-IL2v治疗促进了肿瘤、淋巴结和血液中CD8+ T细胞（特别是抗原特异性CD8+ T细胞）的增殖、迁移、激活和功能。

它还增强了NK细胞的激活，降低了与T细胞消耗相关的蛋白质表达，并抑制了Treg细胞的增殖和激活。

这些发现与胰腺癌免疫治疗的临床结果依赖于放疗后药物耐药性背后的细胞变化一致，并为胰腺癌免疫治疗的开发提供了新的策略。