华中科技大学发文揭示新型BRCA治疗策略

10月9日，华中科技大学研究人员在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“PRMT6 methylation of STAT3 regulates tumor metastasis in breast cancer”的研究论文，研究结果表明，在BRCA的背景下，PRMT6作为一个癌基因发挥作用，对BRCA的转移具有正向的调节影响。以PRMT6为靶点作为治疗策略，以对抗STAT3信号通路和H3R2介导的表观遗传机制，为增强癌症治疗成果提供了新的途径。

研究背景

乳腺癌（BRCA）是常见的恶性肿瘤，也是女性死亡的主要原因。在临床实践中，乳腺癌通过雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2，也称为ERBB2）的表达状态来呈现不同的亚型。在乳腺癌（BRCA）的管理中，三阴性乳腺癌（TNBC）相关的复发和远处转移的挑战成为重点。

PRMT6是一种精氨酸N-甲基转移酶，具有甲基化组蛋白和非组蛋白蛋白的能力。已经报道非组蛋白蛋白的甲基化会影响它们的细胞定位、稳定性和活性，从而影响肿瘤进展。然而，PRMT6介导的非组蛋白蛋白甲基化在乳腺癌等癌细胞转移中的影响程度仍然不清楚。

克服远处转移是提高乳腺癌治疗效果的关键挑战。因此，深入了解乳腺癌转移的复杂机制变得至关重要，为开拓创新的治疗方法提供潜在途径。

PRMT6是STAT3驱动的肿瘤转移的潜在靶点

选择性PRMT6抑制剂EPZ成为可行的干预候选药物。我们的观察结果表明，EPZ可以有效抑制STAT3磷酸化和H3R2甲基化，进而对抗癌细胞的上皮间质转变。体外评估进一步证实了这些发现，显示EPZ能够阻碍癌细胞的迁移和侵袭潜力。

此外，通过使用MDA-MB-468癌细胞的肺转移小鼠模型，EPZ的应用展现了有希望的结果。以每千克10毫克的剂量，通过每天皮下注射给药，导致肺转移结节显著减少，并延长了MDA-MB-468癌细胞异种移植小鼠的总体生存时间。值得注意的是，EPZ的给药也在体内抑制了STAT3甲基化和磷酸化。

我们的发现揭示了以PRMT6为靶点作为治疗策略，以对抗STAT3信号通路和H3R2介导的表观遗传机制，为增强癌症治疗成果提供了新的途径。

研究结果

综上所述，我们的研究提供了有力的证据，表明在BRCA的背景下，PRMT6作为一个癌基因发挥作用，对BRCA的转移具有正向的调节影响。

我们的机制研究揭示了PRMT6介导的一个新现象，即非对称二甲基化STAT3的精氨酸729位点（STAT3 R729me2a）。该修饰被证明对于STAT3信号通路的多个关键方面至关重要，包括其细胞膜定位、与JAK2的相互作用、Y705磷酸化以及终PRMT6介导的肿瘤转移。

我们的工作的临床意义强调了STAT3作为评估BRCA患者总体生存的预测标志。作为治疗途径，我们的发现突显了EPZ020411作为一种有前途的药物，可通过同时靶向H3R2介导的表观遗传途径和IL-6 / STAT3致癌途径，缓解BRCA的转移。这些发现有助于更深入地了解BRCA转移的分子机制，并为其管理和治疗提供了新的视角。