山大齐鲁研究团队发现新型黑色素瘤治疗方法

10月13日，山东大学齐鲁医院研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表题为“DSE inhibits melanoma progression by regulating tumor immune cell infiltration and VCAN”的研究论文，研究结果表明，黑色素瘤组织中的DSE水平显著降低，并且DSE的高表达抑制了黑色素瘤细胞的生物活性。在机制方面，DSE通过调控抗肿瘤免疫细胞的肿瘤内浸润VCAN的表达来抑制黑色素瘤的进展。因此，激活黑色素瘤组织中的DSE-VCAN轴望成为一种新的黑色素瘤治疗方法。

研究背景

皮肤硫酸酯酶（DSE）是一种C5副甲胺酸酶，它在将软骨硫酸酯（CS）转化为皮肤硫酸酯（DS）中起着关键作用。CS/DS链通过调节生长因子、蛋白酶、细胞因子和趋化因子的运动和活性，对其功能的形成至关重要。

先前的研究显示，在某些类型的癌症中，如胶质瘤和鳞状细胞癌，DSE通常在癌变过程中上调，并能够调节癌细胞中的生长因子信号传导。这些研究表明了DSE在肿瘤发生中的重要作用。然而，关于DSE在人类黑色素瘤中的表达和功能尚未报道。

黑色素瘤是具侵袭性和危险性的癌症之一。这种癌症常见的形式是皮肤黑色素瘤，它发生在皮肤上。受个体遗传背景和紫外线辐射的影响，体细胞突变或基因缺陷的随机积累导致正常的黑色素细胞变成恶性黑色素瘤。

黑色素瘤起初表现为径向生长阶段的病变，沿着表皮的浅层扩散。如果在这个早期阶段被诊断出来，局部病变可以通过手术成功切除。然而，黑色素瘤可以迅速转变为垂直生长阶段，它侵袭真皮，然后转移至淋巴和远处器官，如肺、肝脏和脑（分别为III期和IV期），而这些后期阶段与中位5年生存率的显著下降有关。因此，有必要探索导致黑色素瘤发展和转移的分子机制，并发现其他治疗靶点和生物标志物以提高患者的生存率。

DSE增强抗肿瘤免疫力

鉴于DSE对抑制肿瘤生长的强大能力我们推测它可能与抗肿瘤免疫的激活密切相关。基于TCGA黑色素瘤队列数据的免疫浸润分析显示，DSE与肿瘤组织的免疫浸润评分高度正相关。此外，DSE还与基质评分显著正相关。CIBERSORT分析进一步发现，高DSE表达与CD8+T细胞、活化的CD4+记忆T细胞和M1巨噬细胞的浸润呈正相关，与M2型巨噬细胞的浸润呈负相关。

为进一步验证结果，我们使用B16黑色素瘤细胞建立了小鼠皮下肿瘤模型，并通过流式细胞术进行分析。过表达DSE的黑色素瘤显示出较慢的肿瘤生长和较低的肿瘤重量。此外，DSE的过表达显著促进了CD4+和CD8+T细胞对肿瘤的浸润。此外，DSE的过表达促进了CD8+T细胞中GZMB、TNF和IFNG等肿瘤杀手分子的过度表达，并抑制PD-1、TIM-3和LAG-3等抑制性分子的表达。

此外，我们收集了黑色素瘤患者的肿瘤组织进行免疫荧光染色。高表达DSE的肿瘤组织显示较高水平的IFNG、GZMB和TNF表达。然而，DSE的表达与PD-1、TIM3和LAG3的表达呈负相关。这些结果表明，DSE通过促进免疫细胞的浸润和免疫效应分子的表达来抑制黑色素瘤的进展。

研究结果

综上所述，我们的结果表明，黑色素瘤组织中的DSE水平显著降低，并且DSE的高表达抑制了黑色素瘤细胞的生物活性。在机制方面，DSE通过调控抗肿瘤免疫细胞的肿瘤内浸润和VCAN的表达来抑制黑色素瘤的进展。因此，激活黑色素瘤组织中的DSE-VCAN轴望成为一种新的黑色素瘤治疗方法。