复旦团队破解“胰腺癌”新辅助治疗疗效“秘诀”

近日，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬/施思团队在《 Cell Reports Medicine》上以封面文章的形式发表了题为“Targeting neoadjuvant chemotherapy-induced metabolic reprogramming in pancreatic cancer promotes anti-tumor immunity and chemo-response”的研究成果。该研究成果破解了“癌王”新辅助治疗疗效的“秘诀”：胰腺癌患者在接受新辅助治疗后，胰腺癌出现了由“冷”变“热”、由“糖”转“脂”的状态改变；此外，靶向新辅助治疗后上调的代谢免疫关键分子 CD36（白细胞分化抗原36），可以显著提升胰腺癌治疗效果。该项研究揭示了新辅助治疗在胰腺癌微观层面产生的作用和机制，证实靶向 CD36 可以显著促进抗肿瘤免疫，并与标准新辅助治疗方案产生协同作用抑制胰腺癌进展。

研究背景

近80%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者错过了先期切除(UR)的机会，必须接受化疗。即使对于可切除的PDAC，目前的指南也强烈推荐术后定期进行辅助化疗，这使得化疗成为PDAC临床管理的基石。然而，PDAC仍然是致命的疾病之一，5年总生存率(OS)不足10%，这意味着需要额外的治疗来提高化疗对PDAC患者的疗效。

到目前为止，对PDAC对化疗的反应的了解仍然有限。采用新辅助化疗(NAC)，在手术前进行化疗，可以获取治疗后的PDAC样本，以探索与增强化疗疗效相关的新靶点。NAC为研究改善PDAC患者治疗结果的策略提供了宝贵的机会。

近期的研究提供的证据表明，某些类型的化疗诱导的肿瘤细胞死亡可以引起免疫原性细胞死亡，从而激活肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫，这表明化疗可能促进抗肿瘤免疫并协同促进免疫治疗。然而，化疗引起的骨髓稳态损伤也导致全身免疫抑制，这似乎增加了维持抗肿瘤免疫的困难。值得注意的是，近期的一项研究说，NAC可能会抑制干扰素(IFN)-α和IFN-γ在癌症中的反应，这可能支持免疫逃避。作为一种免疫冷肿瘤，大多数PDAC病例对任何常见的免疫治疗(如免疫检查点抑制剂)都没有反应。NAC是否可以加热PDAC并产生新的免疫调节靶点值得进一步研究。

研究进展

研究人员对新鲜PDAC样品进行单细胞rna测序(sc-RNA-seq)，以描绘微环境中与化疗相关的分子改变。每个样本的基本临床信息见表S10。经过适当的质量控制，共分析46,993个细胞，其中来自NAC样本的细胞37,626个，来自UR肿瘤组织的细胞9,367个。细胞根据其独特的分子标记进一步聚为8个亚组(图2A-2C)。然后，研究人员细化了T细胞亚群，发现CD8+ T细胞(肿瘤微环境中必不可少的抗肿瘤成分)的百分比在接受NAC的pdac中显著增加(图2D, 2E和S3C)。此外，研究人员进行了T细胞受体(TCR)测序分析，发现在NAC的PDAC样品中，TCR的克隆型逐渐扩增，这表明化疗后肿瘤内免疫成分对肿瘤细胞的清除反应性增强(图2F、2G和S3D)。

图2：NAC对PDAC的免疫微环境进行了重编程

为了评估免疫浸润的全局改变，研究人员使用基于大量转录组的两种生物信息学算法ssGSEA和CIBERSORT计算了PDAC微环境中免疫细胞的相对丰度。研究人员还生成了包含和不包含NAC的pdac的空间转录组源。空间转录组、另外三种基于转录组的算法(QUANTISEQ、TIMER和XCELL)和免疫组化(IHC)结果也支持NAC后肿瘤中CD8+ T细胞的富集(图2J、2K)。随后，研究人员对两个队列之间49个基于知识的免疫特征的活性进行了比较。此外，研究人员发现在预处理的pdac中，颗粒酶B+ CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润水平升高(图2L)。然后，考虑到Tregs在肿瘤中具有众所周知的免疫抑制功能，研究人员研究了NAC后PDAC微环境中浸润调节性T细胞(浸润调节性T细胞，浸润调节性T细胞)的水平是否与UR样品中的水平不同。令人惊讶的是，NAC组和UR组在Treg浸润和FOXP3+细胞密度上没有明显差异 (p分别= 0.42和0.87)，而另一种免疫抑制细胞，浸润的CD163+巨噬细胞16,17,18，在NAC处理的pdac中可能减少。近期的研究表明，TLSs可能是预测免疫治疗反应和患者预后的敏感生物标志物。所有这些结果都反映了PDAC样品中NAC后免疫活性增强和免疫治疗的潜在益处。

研究结论

综上，本研究揭示了胰腺癌新辅助治疗疗效的作用机制，同时为胰腺癌的新辅助治疗提供了 AG 联合 CD36 单抗这一种全新策略。值得注意的是，尽管本研究是基于新辅助治疗后的发现，但研究结论可以推广到晚期转移性胰腺癌等更多人群。研究团队未来将开展临床试验，在不同分期的胰腺癌患者中验证 AG 联合 CD36 单抗方案的疗效。