中山大学新科研突破：发文揭示鼻咽癌治疗新靶点

10月24日，中山大学研究学者在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“DNAJA4 suppresses epithelial-mesenchymal transition and metastasis in nasopharyngeal carcinoma via PSMD2-mediated MYH9 degradation”的研究论文，研究结果表明，DNAJA4通过与PSMD2相互作用，促进MYH9蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的降解。体外实验表明，DNAJA4强烈抑制了鼻咽癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT），而MYH9的过表达可以挽救这种抑制作用。在体内实验中，DNAJA4也强烈抑制了鼻咽癌细胞的腹股沟淋巴结转移和肺转移。我们的研究揭示了DNAJA4-PSMD2-MYH9轴在调控鼻咽癌细胞侵袭和转移中的新机制，并为鼻咽癌提供了新的潜在靶点。

研究背景

鼻咽癌（NPC）是一种发生在鼻咽部的恶性肿瘤，表现出地理分布特征，高发病率出现在中国南方和东南亚地区。这种独特的地理分布归因于遗传和环境因素的双重作用。由于鼻咽癌（NPC）具有独特的解剖位置和高放射敏感性，放疗是治疗NPC患者的主要方法。将化疗与放疗联合应用已经极大地提高了NPC患者的生存率；然而，远处转移仍然是治疗失败的主要原因。因此，探索鼻咽癌（NPC）转移的调控机制对于开发新的治疗策略至关重要。

热休克蛋白（HSPs）是一类在高温、感染或缺氧条件下被广泛表达和产生的热应激蛋白，它们可以增强细胞对各种刺激的应急反应能力。此外，热休克蛋白在调控癌细胞的存活、侵袭性和扩散方面发挥着重要作用，从而促进肿瘤的发生和进展。DNAJA4（DNAJ热休克蛋白家族成员A4）是HSP40/DNAJ家族的一员，参与多种生物过程。例如，DNAJA4可以在角质形成细胞HaCaT中对高温刺激作出反应时调控F-actin及相关通路蛋白的表达。DNAJA4缺乏促进了TNF-α和IL-1B的转录，从而激活NF-κB信号通路，在高温刺激期间抑制角质形成细胞的增殖和存活。然而，DNAJA4在鼻咽癌中的功能和机制尚不清楚。

研究发现

在研究中，我们揭示了DNAJA4的启动子在NPC组织和细胞中发生了高甲基化，并且其表达水平下调。DNAJA4的过表达在体外显著抑制了鼻咽癌（NPC）细胞的迁移、侵袭和上皮间质转化（EMT），并且在体内显著抑制了腹股沟淋巴结转移和肺转移的定植。然而，它并不影响NPC细胞的存活能力和增殖能力。从机制上讲，DNAJA4通过招募PSMD2，促进MYH9蛋白通过泛素-蛋白酶体途径降解。此外，在鼻咽癌（NPC）细胞中过表达MYH9可以逆转DNAJA4对NPC细胞迁移、侵袭和上皮间质转化（EMT）的抑制作用。临床上，DNAJA4水平低下预示着NPC患者预后不良和远处转移的概率增加。综上所述，DNAJA4在NPC的侵袭和转移中起着关键作用，而DNAJA4-PSMD2-MYH9轴可能包含着NPC治疗的潜在靶点。

DNAJA4在体内抑制鼻咽癌细胞的侵袭和转移

为了确定DNAJA4是否促进鼻咽癌细胞的转移，我们建立了腹股沟淋巴结转移和肺部转移结节模型。结果显示，DNAJA4过表达组的腹股沟淋巴结大小和体积均比对照组小。足底肿瘤的H&E染色显示，DNAJA4过表达组的肿瘤侵袭性较小，不像对照组那样侵入皮肤或肌肉。腹股沟淋巴结中泛细胞角蛋白的IHC染色结果也表明，DNAJA4过表达组的转移灶数量明显少于对照组。此外，肺组织的H&E染色显示，DNAJA4过表达组肺表面和切片上的结节数量和大小均比对照组少。IHC实验结果显示，DNAJA4过表达肿瘤中MYH9表达下调，而PSMD2表达没有明显变化。这些转移模型的观察结果验证了DNAJA4在体内抑制鼻咽癌细胞转移的作用。

研究结果

综上所述，研究结果表明，DNAJA4通过与PSMD2相互作用，促进MYH9蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的降解。体外实验表明，DNAJA4强烈抑制了鼻咽癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化（EMT），而MYH9的过表达可以挽救这种抑制作用。在体内实验中，DNAJA4也强烈抑制了鼻咽癌细胞的腹股沟淋巴结转移和肺转移。我们的研究揭示了DNAJA4-PSMD2-MYH9轴在调控鼻咽癌细胞侵袭和转移中的新机制，并为鼻咽癌提供了新的潜在靶点。