丁卫、张晨光团队发现可抑制肝癌细胞进展的调节因子

近日，首都医科大学丁卫、张晨光团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“ZNF281 inhibits mitochondrial biogenesis to facilitate metastasis of hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员发现ZNF281敲低使肝癌细胞线粒体转录因子A (TFAM)表达增加，线粒体含量、耗氧量(OCR)和TCA循环代谢间产物水平增加。机制研究表明，ZNF281抑制TFAM、核呼吸因子1 (NRF1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)的转录。此外，ZNF281与NRF1和PGC-1α相互作用，并被募集到TFAM、TFB1M和TFB2M的启动子区域，抑制它们的表达。TFAM的下调逆转了ZNF281缺失诱导的线粒体生物发生和功能上调，以及上皮间质转移、侵袭和转移受损。本研究发现了ZNF281通过抑制NRF1/PGC-1α-TFAM轴对线粒体生物发生的一种新的抑制功能，这可能具有治疗HCC的潜力。

研究背景

肝细胞癌(HCC)是肝脏常见的恶性肿瘤，具有侵袭性强、复发早、预后差的特点。全世界每年约有70万人死于肝细胞癌。HCC的治疗选择有限，手术切除和肝移植仅适用于约30%的患者。尽管索拉非尼等多激酶抑制剂可用于晚期HCC，但很快就会产生耐药性。阐明HCC的分子机制将有助于开发这种致命疾病的治疗方法。

ZNF281是ZNF转录因子家族的成员，在结构上具有4个C2H2锌指结构域。ZNF281通过与Ehmt1和Zic2的相互作用，协调小鼠胚胎干细胞(ESCs)多能状态的相互转化。ZNF281通过与核小体重塑和去乙酰化(NuRD)复合物相互作用，参与Nanog自抑制表达，抑制体细胞重编程。ZNF281也促进多种癌症的发展。它驱动结肠癌和乳腺癌细胞的上皮-间质转化(EMT)和转移。它还通过增强Wnt/β-catenin信号传导促进胰腺癌的进展，通过抑制胶质源性神经营养因子(GDNF)和神经纤毛蛋白2 (NRP2)的表达促进神经母细胞瘤的进展。研究人员近期发现ZNF281通过抑制ANXA10的转录而加重HCC。ZNF281是否参与癌症的其他生物学过程尚不清楚。

研究发现

在本研究中，研究人员发现ZNF281通过靶向NRF1/PGC-1α-TFAM轴负调控肝癌线粒体的生物发生和功能。与功能相关的是，抑制线粒体生物发生有助于ZNF281的促转移作用。

研究人员发现ZNF281通过两种机制调控线粒体生物发生。首先，ZNF281直接与PGC-1α、NRF1和TFAM的启动子区结合并抑制它们的表达。其次，ZNF281与NRF1和PGC-1α相互作用，从而阻断它们对TFAM, TFB1M和TFB2M的转录调控。因此，ZNF281对线粒体转录因子的表达增加了"双重刹车"，使ZNF281对线粒体生物发生的调控更加精细。与其他调控因素一起，线粒体的生物发生可以在肝癌细胞中被精细调节。

研究结果显示ZNF281直接抑制PGC-1α，这在一定程度上解释了PGC-1α在HCC中的下调，也提示沉默PGC-1α可能是ZNF281促进HCC侵袭转移的重要机制。NRF1调节多个靶点的表达，协调线粒体生物发生和氧化磷酸化。研究人员只检测到ZNF281/NRF1/PGC-1α对TFAM、TFB1M和TFB2M的共同调控，NRF1/PGC-1α的其他靶点是否也受到ZNF281的调控目前尚不清楚。GSEA分析显示ZNF281对氧化磷酸化有负调控作用。同时，许多线粒体基因在mRNA水平上与ZNF281呈负相关。这些结果强烈提示ZNF281可以调控其他线粒体表达基因。

ZNF281在癌症中被鉴定为EMT驱动因子，这促使研究人员在HCC中探索线粒体生物发生与EMT、侵袭和转移之间的功能相关性。敲低TFAM可显著减轻ZNF281缺失导致的肝癌细胞侵袭转移受损，提示抑制线粒体生物发生参与了ZNF281介导的肝癌细胞侵袭转移。近期的一项研究表明，TFAM缺失阻断了TCA循环，增加了细胞内丙二酰辅酶A和mDia2的丙二酰化，这反过来又驱动了肌动蛋白的组装和HCC的肺转移，进一步支持了本研究结果。

线粒体生物发生的增加抑制znf281介导的EMT和HCC的侵袭转移

研究结论

综上所述，本研究阐明了ZNF281在HCC中调控线粒体生物发生，促进肿瘤侵袭转移中的重要作用及其分子机制。本研究可能有助于了解HCC的病理生理学，并有助于开发新的治疗方法。