中山大学顾仰葵/吴沛宏团队发现C期肝细胞癌的潜在治疗新策略

2023年10月27日，中山大学顾仰葵及吴沛宏研究团队共同在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为“Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study”的研究论文，该研究评估了卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合HAIC-FOLFOX治疗BCLC C期HCC患者的益处。

研究背景

在世界范围内，原发性肝癌是第六大常见的癌症诊断，在癌症相关死亡率方面排名第三，其中肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌病例的75-80%。在中国，超过80%的HCC病例源于乙型肝炎病毒(HBV)感染，5年总生存率(OS)仅在10%至18%之间。进展到巴塞罗那临床肝癌(BCLC) C期的HCC，其表现状态为有明显的血管侵犯，如门静脉肿瘤血栓形成(PVTT)，和/或有肝外转移，通常不接受手术治疗。此外，肝癌中存在肿瘤血栓和肝外转移也是预后不良的危险因素。尽管近期BCLC C期患者的治疗选择有所增加，但仍需要新的治疗策略。

正如IMbrave150研究起初证明的那样，PD-(L)1抑制剂与靶向VEGF的药物联合使用标志着HCC治疗的关键转变。当抗血管生成药物与抗pd -1治疗相结合时，免疫检查点活性受到抑制，T细胞功能得到增强，与单独抗pd -1治疗相比，产生更有效的抗肿瘤反应。卡瑞利珠单抗(一种PD-1拮抗剂)与阿帕替尼(一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，专注于VEGFR-2)联合使用，在晚期HCC病例中显示出显著的抗肿瘤效果。近期，国际随机对照的CARES-310试验表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对于不可切除的HCC患者具有比索拉非尼更大的生存优势。这些发现使得卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中国被批准作为不可切除HCC的一线治疗方法。

研究进展

IMbrave150研究表明，阿特唑单抗和贝伐单抗治疗HCC的ORR为27.3%，中位PFS为6.8个月。同样，CARES-301研究显示卡瑞利珠单抗加阿帕替尼的ORR为25.4%，中位PFS为5.6个月。在本研究中，三联治疗的ORR (77.1% / RECIST v1.1)和PFS(10.38个月)均高于上述研究，这表明在卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的基础上添加HAIC可能会使BCLC C期HCC受益。HAIC-FOLFOX、阿帕替尼和卡瑞利珠单抗的协同抗肿瘤作用可能是本研究中生存获益的原因。在HAIC中，化疗药物直接注入肿瘤约50小时。HAIC-FOLFOX中奥沙利铂和氟尿嘧啶诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原。HAIC治疗后第8天开始使用阿帕替尼，给予恢复期，有利于HAIC引起的一过性肝功能损害，减少化疗联合其他药物的肝毒性。此外，低剂量阿帕替尼可延长血管正常化时间，减少肿瘤缺氧和酸中毒，增强浸润免疫细胞的作用。抗pd -1治疗靶向免疫检查点，激活细胞毒性T淋巴细胞功能，从而提供更有利的抗肿瘤活性。

本研究还纳入了高危患者，包括8例Vp 4 PVTT和21例肿瘤> 10 cm的患者。亚组分析显示，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合HAIC-FOLFOX方案治疗可获得较高的缓解率。值得注意的是，1例起初符合纳入标准的ECOG PS评分为1分的患者在治疗前恶化至2分。尽管如此，患者治疗后ECOG PS评分仍有改善，达到PR。这一观察结果提示，该方案可能将获益扩展到ECOG PS评分较差的患者，但需要进一步研究来证实这一点。研究人员也证明，对于具有高危特征的HCC患者，HAIC-FOLFOX联合仑伐替尼和特瑞普利单抗是一种可行的选择。考虑到这些结果，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC对不可切除的HCC患者有益，即使对高危患者也是如此。

经三联治疗后，6例(17.1%)患者达到疾病降期并接受根治性治疗，其中5例患者接受R0切除，1例患者接受根治性消融。这一优势也在其他一些关于HAIC的研究中得到了讨论。

恶性肿瘤患者的生活质量是至关重要的，特别是因为它被证明会影响患者的长期预后。在本分析中，与基线相比，大多数患者在四个治疗周期内经历了短暂的生活质量恶化，随后逐渐改善。有趣的是，生活质量的改善似乎与疾病的控制相一致。研究还发现，与无反应者相比，反应者的恶化风险更低，生活质量评分更高。这强调了有效的肿瘤控制对提高患者生活质量的重要性。

生存分析

研究结论

综上所述，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和HAIC联合方案治疗巴塞罗那C期HCC患者具有良好的疗效和安全性。在不久的将来，三期临床试验可能会得出更有力的结论。