剑桥大学联合复旦大学发文：揭示心血管病治疗新靶点

近日，英国剑桥大学与上海复旦大学研究人员共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Inhibition of Hedgehog signaling ameliorates foam cell formation by promoting autophagy in early atherosclerosis”的研究论文，本研究中，研究人员揭示了Hh信号在自噬-溶酶体途径调控和巨噬细胞衍生泡沫细胞形成中起关键作用。在机制研究方面，研究人员探讨了Hh信号如何调节泡沫细胞的形成过程。出乎意料的是，研究人员发现apoE−/−小鼠中Hh信号的抑制对循环胆固醇水平没有显著影响，这表明Hh途径不是通过传统的降脂机制调节动脉粥样硬化斑块的过程。相反，研究发现维莫德吉可加速巨噬细胞源性泡沫细胞中的自噬体成熟和胆固醇外溢，进而改善泡沫细胞的形成，而自噬抑制剂(LY294002或CQ)可显著减弱维莫德吉诱导的胆固醇外溢，逆转对泡沫细胞形成的影响。因此，研究结果表明，抑制Hh信号通路增加胆固醇外溢，并通过促进体外自噬改善巨噬细胞来源的泡沫细胞形成。所以，本研究揭示了动脉粥样硬化的一个新的治疗靶点，并表明了维莫德吉治疗动脉粥样硬化的潜力。

研究背景

动脉粥样硬化是一种代谢性和慢性炎症性血管疾病，可伴有脂质积累和内皮下细胞的异常迁移和增殖，导致危及生命的急性心血管疾病。在动脉粥样硬化早期，循环单核细胞被募集到亚内皮，并通过内吞脂质颗粒分化为巨噬细胞，然后成为泡沫细胞。动脉粥样硬化患者的传统护理是用他汀类药物或其他降脂剂帮助他们维持循环中的脂质和胆固醇水平。然而，超过50%的患者在他汀类药物治疗中几乎没有反应，甚至出现肌病、横纹肌溶解和一些肾脏副作用等不良反应。因此，迫切需要寻找治疗动脉粥样硬化的创新治疗靶点。

Hedgehog (Hh)信号通路广泛表达于多种细胞中，在胚胎发育、组织维持、干细胞发育分化等过程中具有多种重要功能。Hh通路已被证明在胚胎发育过程中促进心血管系统成熟，包括卵黄囊血管形成、早期血管和心脏发育发挥重要作用。近期，有大量证据表明动脉粥样硬化和Hh信号之间存在相关性。据报道，PTCH1在人类晚期动脉粥样硬化病变中过度表达，特别是在CD68阳性巨噬细胞中，而在高脂饮食的apoE - / -和LDLR - / -小鼠的动脉粥样硬化斑块中，在Hh信号通路激活中起积极作用的HHIPL1在斑块的VSMCs中过度表达并在动脉粥样硬化早期加速动脉粥样硬化的形成。然而，研究人员发现，用一种针对三种Hh配体的抗体抑制Hh信号会轻微加重晚期动脉粥样硬化。因此，Hh信号通路如何调节动脉粥样硬化仍存在争议。

研究进展

本研究证明了Hh信号通路抑制剂维莫德吉通过独立于血脂水平的机制减轻了早期动脉粥样硬化中的脂质沉积、病变面积和氧化应激水平。维莫德吉是一种SMO抑制剂，于2012年1月被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗成年患者的症状性转移性基底细胞癌(BBC)和局部晚期BBC。本研究发现，在不改变血脂含量的情况下，维莫德吉治疗可减少动脉粥样硬化早期的脂质沉积，为动脉粥样硬化提供了一种新的潜在治疗策略。

本研究还发现Hh信号通路激活通过阻断胆固醇外排促进巨噬细胞衍生泡沫细胞形成，而不改变oxLDL的吞噬作用。巨噬细胞泡沫细胞中的胆固醇外排有利于胆固醇酯脂滴的减少。自噬在动脉粥样硬化中被抑制，其激活加速脂质代谢，减轻炎症损伤。Hh信号通路的激活可抑制癌细胞、子宫内膜基质细胞、尿上皮细胞和肝星状细胞的自噬。研究人员证明Mir31通过激活巨噬细胞的Hh信号通路抑制自噬。在本研究中，研究人员通过使用两种自噬抑制剂LY294002和CQ，证明了维莫德吉对Hh信号的抑制可以促进巨噬细胞的自噬。基于此，研究人员推测维莫德吉通过激活自噬加速CE水解来刺激胆固醇外排。研究人员发现维莫德吉治疗促进胆固醇外排和减少泡沫细胞形成。抑制自噬可逆转胆固醇外排。数据显示，维莫德吉通过调节自噬增强胆固醇外排和减少巨噬细胞来源的泡沫细胞。

本研究清楚表明，抑制Hh信号在维莫德吉治疗的apoE-/-小鼠中通过减少斑块面积和脂质含量来抗动脉粥样硬化的作用。这种降低不依赖于血脂或体重的变化。研究人员还证明抑制Hh信号通路可促进胆固醇外流并减少巨噬细胞衍生的泡沫细胞形成。此前，研究人员证明HHIPL1在vsmc中具有“刺猬”信号促进作用，促进动脉粥样硬化的发生。相反，另外的研究人员发现，在晚期动脉粥样硬化中，使用单克隆抗体抑制三个Hh家族蛋白，病变面积更大。这些研究结果之间的差异可能反映了Hh信号在动脉粥样硬化不同阶段的不同作用。无论如何，这提醒我们Hh信号在动脉粥样硬化中的作用已经得到肯定，需要进一步研究Hh信号在动脉粥样硬化发病机制中的作用。

Hh信号激活促进动脉粥样硬化的示意图

研究结论

综上所述，本数据显示Hh信号通路在早期动脉粥样硬化中调控巨噬细胞胆固醇稳态至关重要。本研究阐明了Hh信号通过加速自噬来促进脂噬通量，这反过来又促进了巨噬细胞衍生的泡沫细胞的形成。此外，研究结果还表明，维莫德吉可能有助于治疗早期动脉粥样硬化和其他食脂相关疾病。