上海交大联合同济发文：揭示引起的结直肠癌进展新机制

11月14日，上海交通大学医学院研究团队和同济大学医学院团队在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“Loss of SETD2 aggravates colorectal cancer progression caused by SMAD4 deletion through the RAS/ERK signalling pathway”的研究论文，研究发现SETD2介导的H3K36me3通过促进SMAD4缺陷CRC中DUSP7的转录来抑制RAS/ERK信号通路，这为晚期CRC的治疗提供了潜在的治疗靶点。

研究背景

结直肠癌（CRC）是一种复杂多变的多步骤疾病，由基因突变和表观遗传改变相互作用引起。组蛋白 H3K36 三甲基转移酶含 SET 结构域2（SETD2）作为一种表观遗传信号分子，在 CRC 中的突变率为 5%。SETD2 表达在人 CRC 和用偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）处理的小鼠的发育中降低。SETD2 的缺失促进了 CRC 的发展。SMAD 家族成员 4 （SMAD4）在 CRC 中的突变率为 14%，SMAD4 消融导致 CRC。SETD2 和 SMAD4 的共突变可预测晚期 CRC。然而，人们对 SETD2 和 SMAD4 的潜在协同作用知之甚少。

组蛋白修饰是重要的表观遗传调控形式之一。含有 SET 结构域2（SETD2）是已知的 H3K36 三甲基转移酶，在 CRC 样本中频繁突变（5%）。 SETD2在 UC中的突变率高达 17%。SETD2介导的H3K36三甲基化参与一系列细胞过程，包括DNA损伤修复，转录调控和选择性剪接。SETD2包括几个结构域，其中SET结构域发挥蛋白质甲基转移酶活性。据报道，SETD2在肿瘤中起抑制作用，如肾癌，胃癌，结肠癌和胰腺癌。SETD2 通过调节可变剪接体以抑制 WNT 通路上游的 DVL2 来抑制 WNT 信号通路并抑制小肠肿瘤的形成。SETD2 的缺失有助于侵袭性胃肠道间质瘤的发展，SETD2 通过调节氧化应激相关因子来抑制肠上皮损伤， SETD2 还在抑制上皮愈合中发挥作用。此外，SETD2已在许多发育领域进行了研究，涉及精子发育、V（D）J 重组、骨髓间充质干细胞分化、MDS 相关白血病的发生和不良预后、肝脂质代谢的调节及其在胚胎发育中的作用。然而，H3K36 三甲基转移酶 SETD2 在 TGF-β 信号缺陷诱导的 CRC 中的作用仍然未知。

研究进展

为了研究SETD2是否加剧了SMAD4-dificient CRC，我们首先查阅了TCGA数据库中CRC的临床数据样本，并分析了CRC患者样本中SETD2和SMAD4的表达水平及其与癌症分期和生存率的关系。结果显示，在CRC患者中，SETD2的突变率为5%，SMAD4的突变率为14%（图1A）。TCGA数据库显示，CRC患者中SETD2和SMAD4 mRNA表达水平之间证实了一定的相关性（图1B）。此外，晚期CRC患者的SETD2和SMAD4共突变率显著增加（图1C和D），而表现出SETD2和SMAD4共突变的患者的临床生存过程较差（图1E）。这些结果表明，SETD2和SMAD4的缺乏促进了CRC向更晚期的进展，强调了SETD2和SMAD4在CRC发病机制中的重要作用。

晚期结直肠癌患者SETD2和SMAD4突变的共现率升高

研究结论

为了探讨在没有 SMAD4 的情况下，SETD2 缺陷是否促进晚期 CRC，我们生成了具有肠上皮细胞（IEC）特异性 SETD2 和 SMAD4 突变的小鼠模型，我们发现 SETD2 缺陷会加剧 SMAD4 突变型 CRC。从机制上讲，我们的研究结果强调 SETD2 是通过 RAS/ERK 信号通路在 SMAD4 缺陷 CRC 中的关键表观遗传调节因子。

总之，研究结果表明，SETD2通过促进SMAD4缺陷型CRC中DUSP7的转录来抑制RAS/ERK信号通路，为晚期CRC的治疗提供潜在的治疗靶点。