上海交通大学医学院揭秘胃癌潜在治疗策略

近日，上海交通大学医学院研究团队在期刊《Oncogene》上在线发表题为“VPS35 promotes gastric cancer progression through integrin/FAK/SRC signalling-mediated IL-6/STAT3 pathway activation in a YAP-dependent manner”的研究论文，研究人员证明了VPS35通过整合素-FAK-SRC途径增强了YAP的活化，从而增加了胃癌细胞中IL-6的表达。STAT3可以直接结合VPS35启动子并促进VPS35的表达。研究提供了有力的证据，支持了这样一个假设：VPS35/YAP/IL-6环节在胃恶性肿瘤进展过程中促进了肿瘤细胞之间的相互作用。针对VPS35和IL-6/STAT3介导的肿瘤相互作用可能是胃癌的一种有吸引力的治疗策略。

研究背景

胃癌（GC）在全球范围内是第五种常见的癌症，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。胃癌的发病率在世界各地的不同地区存在差异，这些差异可以归因于风险因素、遗传特征、饮食习惯和其他相关因素。尽管在了解和治疗胃癌方面取得了显著进展，晚期胃癌的预后仍然不容乐观。胃癌内肿瘤、患者内部以及患者之间的异质性是针对靶向治疗药物开发的关键障碍。因此，寻找新的预测性生物标志物以提高胃癌患者的生存率至关重要。

已有报道显示VPS35与多种肿瘤的进展和预后显著相关，例如乳腺癌和肝癌。沉默VPS35会增加N-Ras与细胞质囊泡的结合，减少Ras的GTP加载，从而通过失活MAPK信号传导通路抑制黑色素瘤细胞的增殖。VPS35被定义为一个与自噬相关的基因，因为它编码了一个回收体亚单位，参与调节自噬过程。已有研究表明VPS35参与了Wnt信号通路的活化以及内吞作用过程。先前的研究表明，VPS35介导了受体（如IFNAR2、TβRII和FGFR3）的运输，并将它们引导至不同的信号通路。VPS35敲除削弱了SNX5诱导的肝细胞癌（HCC）中EGFR的降解。全基因组功能筛选数据显示，VPS35可能是胃癌中的一个潜在致癌基因。然而，VPS35在胃癌中的功能和分子机制仍未完全理解。

Hippo信号通路是一条在果蝇中起初发现用于控制器官大小的、经过进化保守的激酶级联通路，而Hippo信号通路的失调会促成癌症的发展。有报道显示Hippo通路的信号失调在多种癌症类型中出现，比如乳腺癌、肝癌、前列腺癌和胃癌。迄今为止，已有多种因素被认为参与调控Hippo信号通路，如细胞极性、接触抑制以及肌动蛋白细胞骨架。然而，在癌症发展过程中影响Hippo通路信号的分子驱动因子和调节因子尚未完全被表征。

研究发现

这项研究揭示了VPS35在体内外都促进了胃癌细胞的增殖和转移。VPS35通过整合素介导的外向内信号传导激活了FAK-SRC激酶，导致YAP的激活并随后诱导肿瘤细胞中IL-6的表达。VPS35与ITGB3相互作用，并影响了ITGB3在胃癌细胞中的再循环。功能增强和丧失实验表明，VPS35通过IL-6/STAT3通路促进了肿瘤的增殖和转移。研究人员还发现STAT3直接结合到VPS35启动子，并增加了VPS35的转录，从而建立了一个正向调节的反馈环路。此外，研究人员证明了VPS35的敲除使胃癌细胞对5-FU和顺铂产生了敏感性。这些发现为VPS35促进肿瘤增殖和转移提供了证据，并突显了以VPS35和IL-6/STAT3介导的肿瘤相互作用为靶点的潜在治疗策略。

VPS35促进胃癌细胞的迁移和侵袭

转移是恶性肿瘤的重要生物学特征。因此，研究人员调查了VPS35在胃癌细胞迁移和侵袭中的潜在作用。结果显示，VPS35的过表达促进了胃癌细胞的迁移和侵袭，而VPS35的敲除减少了细胞的迁移和侵袭。此外，Western blot分析表明，在VPS35过表达的胃癌细胞中基质金属蛋白酶（MMP9、MMP2和MMP7）的表达上调。相反，VPS35的敲除降低了MMP9、MMP2和MMP7的表达。这些结果表明VPS35在胃癌细胞的转移中发挥了关键作用。

然后，研究人员调查了VPS35是否在体内促进胃癌细胞腹膜转移中发挥重要作用，方法是将胃癌细胞腹腔内注射到裸鼠体内。在NCI-N87细胞中过表达VPS35导致明显更多和更大的可见腹膜结节，而在对照组中观察到的情况则较少。此外，组织学检查表明，在过表达VPS35的组中，腹膜转移结节数量显著增加，大小也比对照组大。这些结果表明VPS35促进了胃癌细胞的迁移和侵袭。

研究结果

综上所述，研究人员证明了VPS35通过整合素-FAK-SRC途径增强了YAP的活化，从而增加了胃癌细胞中IL-6的表达。STAT3可以直接结合VPS35启动子并促进VPS35的表达。研究提供了有力的证据，支持了这样一个假设：VPS35/YAP/IL-6环节在胃恶性肿瘤进展过程中促进了肿瘤细胞之间的相互作用。针对VPS35和IL-6/STAT3介导的肿瘤相互作用可能是胃癌的一种有吸引力的治疗策略。