天津医科大学团队发文：揭秘致癌基因联合靶向治疗癌症新策略

11月15日，天津医科大学肿瘤研究所于津浦团队在期刊《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“Oncogenic PIK3CA recruits myeloid-derived suppressor cells to shape the immunosuppressive tumour microenvironment in luminal breast cancer through the 5-lipoxygenase-dependent arachidonic acid pathway”的研究论文，结果表明，PIK3CAmut可以通过 5-LOX 依赖性 AA 通路募集 MDSC 来诱导免疫逃逸，与 ICB 联合靶向治疗可能为难治性晚期 LBC 患者提供一种有前途的治疗选择。

研究背景

管腔肿瘤约占所有乳腺癌的三分之二，在制定综合治疗策略的条件下，它们近期受益于比其他乳腺癌亚型更好的预后。然而，晚期乳腺癌患者由于耐药性和肿瘤复发，临床结果仍然很差。近年来，在难治性晚期管腔乳腺癌（LBC）中检测到驱动基因的许多遗传改变，例如 PIK3CA 中的可操作突变，引发了临床靶向治疗的快速发展，包括 PI3K 抑制剂。然而，临床和临床前数据之间的显著差异，以及客观反应率的异质性意味着肿瘤免疫微环境（TIME）中更复杂的相互作用网络可能涉及调节基于PI3K抑制剂的靶向治疗的临床疗效。

PIK3CA（PIK3CAmut）的致癌突变是多种癌症的特征突变，存在于大约 30% 的人类乳腺癌患者中，并且在 LBC 患者中比例更高，尤其是在难治性晚期疾病中。PIK3CAmut 导致细胞中的组成型 p110α 激活，从而促进致癌转化、不受控制的增殖和转移，以及乳腺癌的耐药性。除了对肿瘤细胞的直接抗增殖作用外，据报道，靶向 PIK3CAmut 治疗可以影响乳腺癌患者的微环境。此外，致癌基因突变肿瘤与高度抑制性 TIME 相关，其表现为多种癌症中多种类型的抑制性免疫细胞浸润。因此，阐明携带PIK3CAmut的肿瘤与TIME之间的串扰，并阐明该过程所涉及的重要分子事件，可能有助于开发更有效的协同疗法，并进一步提高难治性晚期LBC患者的临床疗效。

髓源性抑制细胞（MDSC）可以说是 TIME 重要的调节剂，是保护肿瘤免受宿主免疫系统和免疫疗法侵害的免疫抑制盾牌的基石。基于表面标志物，MDSC 的三种亚型，包括单核髓源性抑制细胞（M-MDSC）、多形核 MDSCs （PMN-MDSC）和早期 MDSC （eMDSC），已在小鼠和人类中进行了描述，其中eMDSCs是新定义的MDSCs，具有不成熟的表型和特殊的免疫抑制能力。以前，我们发现eMDSCs在乳腺癌组织中积累并在TIME中作为主要的免疫抑制细胞，通过诱导免疫逃避和促进肿瘤EMT来预测LBC患者的不良预后。此外，据报道，组成型激活的 PIK3CA 和缺失的 TP53 在头颈癌中招募了 PMN-MDSC 的比例急剧增加。因此，MDSC 可能是协调 LBC 中 PIK3CAmut 肿瘤和 TIME 之间串扰的关键协调者，尽管具体机制仍有待阐明。

研究结果

在这项研究中，我们研究了原发性肿瘤组织、肿瘤细胞系和携带异种移植物的小鼠模型，以阐明 PIK3CAmut 相关抑制 TIME 发展的机制（图 8A）。我们发现，与PIK3CAwt组织相比，5-LOX的较高表达与人PIK3CAmut LBC组织中更多的MDSC和更少的T细胞浸润相关（图8B）。同样，在体内的PIK3CAmut LBC异种移植物中观察到较高量的肿瘤内MDSC，较少的肿瘤内T细胞和较高水平的5-LOX表达（图8C）。使用mIHC测定法在BRCA TMA队列的LBC组织样本中观察到一致的结果。结合体外和体内实验，我们证明 PIK3CAmut 通过以 STAT3 依赖性方式激活 5-LOX/LTB4 轴在 LBC 中启动 AA 代谢重编程，这进一步募集了 MDSC 浸润并抑制了 T 细胞的抗肿瘤功效（图 8D）。

致癌 PIK3CA 通过激活 LBC 肿瘤组织中的 5-LOX 来促进高 MDSC 浸润免疫抑制特征。

总之，该研究表明，通过抑制 cPLA2 和限制膳食脂肪来调节 PIK3CAmut 肿瘤中 AA 水平会增加 NK 细胞的肿瘤内浸润。同样，近期多项临床试验将 MDSC 耗竭策略与免疫检查点抑制剂相结合，并且使用联合 ICB 疗法治疗乳腺癌提高了临床治疗效果。因此，我们希望这项工作可以带来难治性晚期 LBC 患者联合 ICB 治疗的光明前景。