北京协和医学院发现结肠癌抗癌新靶点

11月23日，中国医学科学院北京协和医学院研究人员在期刊《Nature Communications》上发表了题为“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer”的研究论文，本研究中，研究人员报道了TAMs中分化抑制因子1 (ID1)的高表达与结直肠癌(CRC)患者的不良预后相关。本研究强调了ID1在控制TAM的肿瘤表型中的关键作用，并为ID1在CRC中的治疗靶向铺平了道路。

研究背景

结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第三大原因。根治性手术后局部复发和远处转移是死亡的主要原因。固有的和获得性的对化疗或免疫治疗的耐药性减少了患者获得长期生存的机会。肿瘤起始能力和抑制肿瘤免疫微环境是驱动肿瘤发生、进展、转移和治疗耐药的两个关键决定因素。肿瘤相关巨噬细胞(tumor -associated macrophages, tam)是肿瘤微环境免疫细胞的主要组成部分。TAM表现出从抑制肿瘤到促进肿瘤表型的功能异质性。TAM通过释放大量可溶性介质或表达膜对接分子与肿瘤细胞或其他免疫细胞进行交流。目前正在进行大量的基础和临床研究，以靶向TAM治疗肿瘤转移并增强对免疫治疗或化疗的敏感性。更深入地了解TAM表型转换的分子机制对于解剖治疗耐药机制至关重要，有助于开发合理的组合治疗方法。

分化抑制剂1 (Inhibitor of differentiation, ID1)是螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix, HLH)转录调控因子中的一员，但由于缺乏基本的DNA结合结构域而不具有DNA结合活性。ID1与碱性HLH转录因子形成异源二聚体，抑制其DNA结合能力和转录活性;因此又被称为DNA结合蛋白1抑制剂。虽然在ID1基因中没有观察到与肿瘤相关的突变，但它仍然被认为是一种促癌因子。ID1在多种人类癌症类型中高表达，如结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌和胶质母细胞瘤。ID1高表达与癌症患者预后不良、肿瘤化疗耐药、血管生成、转移和癌症干细胞特性增加相关。ID1通过抑制几种bHLH肿瘤抑制因子的转录功能发挥促瘤作用，如抑制E2A-p21轴调控结肠癌启动细胞自我更新活性。除了控制肿瘤的内在特性，越来越多的证据表明，ID1参与形成由髓源性抑制细胞(MDSCs)介导的免疫抑制微环境，以促进黑色素瘤的进展。然而，ID1在TME中丰富的免疫群体TAMs的免疫抑制表型形成中的作用仍然是一个悬而未决的问题。

研究发现

本研究发现，TME赋予TAM高表达ID1，与STAT1相互作用抑制两个STAT1靶基因CCL4和SerpinB2的转录，导致CD8+ T细胞在肿瘤部位的排斥和肿瘤干性性状的维持。这些作用反过来又促进结直肠癌的生长和转移。ID1高表达的TAM预示着结直肠癌患者预后差，对化疗或免疫治疗的易感性低。除了结直肠癌，研究人员发现在肝癌和胰腺癌中也有广泛的相关性。本研究揭示了TAMs中ID1在诱导和维持替代性巨噬细胞激活方面的生物学和临床意义，强调了靶向ID1在TAMs从免疫抑制到促炎、激活T细胞反应和延迟肿瘤生长和转移的表型转换中的治疗潜力。

本研究表明，ID1在结直肠癌TAM中高表达，通过改变TAM的两种分泌蛋白的表达来驱动抗肿瘤表型的丧失。从癌细胞的角度来看，可以保护CSC免受恶劣环境的影响。从效应T细胞方面来看，TAM通过阻碍CD8+ T细胞到达肿瘤部位或损害其细胞毒性活性来抑制抗肿瘤免疫反应。高ID1表达的TAM通过抑制其分泌CCL4来排除CD8+ T细胞浸润。有趣的是，MDSCs中Id1的缺失对CD8+ T细胞的迁移没有影响，这表明ID1在CD8+ T细胞在MDSCs和TAM之间的增殖/激活或迁移能力中发挥了不同的作用。本发现表明，具有高ID1表达的TAMs在免疫抑制性TME和CSCs之间建立了恶意联盟，以促进肿瘤进展。

在这项研究中，研究人员提出了ID1在STAT1转录活性方面的抑制作用的作用模式。证据表明，TAM中的ID1也可以通过破坏stat1介导的CCL4和SerpinB2的转录，在癌细胞中发挥支架作用，阻碍CD8+ T细胞募集并激活FAK-YAP级联。

从治疗角度看，肿瘤干细胞和致瘤性TAM均对ID1有依赖性，提示ID1可能是一个有前景的抗癌靶点。本研究发现，给药消除肿瘤干细胞同时增加CD8+ T细胞浸润，并增强抗ctla4抗体或5-FU的治疗效果，显示了ID1作为双功能靶点的巨大潜力。值得注意的是，在体内平衡条件下，成人中ID1的表达通常较低。这样的表达特征表明，靶向ID1在健康组织中可能导致较少的副作用。

以ID1为靶点,抑制癌细胞向化疗和免疫治疗的进展,并使肿瘤细胞增敏。

研究结论

总的来说，本研究工作确定了TAM表达的ID1作为中心分子节点，双重控制癌症启动能力和诱导肿瘤免疫逃逸。在结直肠癌中，TAMs中ID1的高表达代表了一种免疫逃避和肿瘤干细胞维持机制。此外，证据表明，靶向ID1稳定性可以提高CRC患者的免疫治疗和化疗敏感性。