丁显廷/李力团队发现抗肿瘤免疫治疗新靶点

近日，上海交通大学丁显廷及李力共同在《Nature Communications》发表题为“SETD2 deficiency accelerates sphingomyelin accumulation and promotes the development of renal cancer”的研究论文，该研究在SETD2缺失诱导的 PKD-ccRC过渡小鼠模型中进行代谢组学、脂质组学、转录组学和蛋白质组学。研究分析表明，SETD2 缺失会导致广泛的代谢重编程事件，终导致鞘磷脂生物合成和肿瘤发生增强。临床ccRCC患者标本进一步证实了异常代谢重编程和鞘磷脂积累。

研究背景

多囊肾病(PKD)是常见的肾脏疾病，由肾小管充满液体的囊肿定义。PKD患者发展为终末期肾脏疾病的风险很高，尤其是肾细胞癌(RCC)。在所有类型的泌尿系统癌症中，肾细胞癌是第二大死亡原因，占肾癌的90%以上。RCC的遗传易感性已被证明是由参与调节细胞代谢的基因引起的，这表明肿瘤代谢转变在RCC形成中起着关键作用。肾细胞癌常见的亚型是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)，占所有诊断病例的75-80%。在形态学上，ccRCC细胞是脂质和糖原负载的，这意味着肿瘤细胞中脂质和糖代谢的改变，使ccRCC成为以代谢重编程为特征的恶性肿瘤的典型代表。具有里程碑意义的ccRCC TCGA分析强调了代谢改变在ccRCC进展中的关键作用。因此，致癌代谢已成为ccRCC的中心特征。

组蛋白甲基转移酶SET-domain-containing 2 (SETD2)是ccRCC中常发生突变的基因之一，在ccRCC发生进展过程中对功能通路的表观遗传调控起重要作用。SETD2参与多种染色质生物学过程，包括转录调控、DNA损伤修复、组蛋白修饰串扰、交替剪接和非组蛋白靶点甲基化。SETD2的突变或功能缺失导致肿瘤蛋白功能失调，进一步导致肿瘤发生、进展、化疗耐药和不良预后。作为一种甲基转移酶，SETD2具有通过表观遗传调控或蛋白质修饰来调节细胞信号传导和代谢反应的能力。然而，SETD2在PKD向ccRCC转变过程中的分子机制尚不清楚。

研究发现

为了更好地了解SETD2在RCC进展中肿瘤代谢中的作用，研究人员基于转录组学、蛋白质组学、脂质组学和代谢组学的综合分析，系统地研究了SETD2在PKD-ccRCC转化中的功能。在本研究中，Setd2基因敲除后，观察到碳水化合物吸收、糖酵解、脂质生物合成、鞘脂代谢、TCA循环和氨基酸代谢的失调。据报道，这些代谢途径的改变可促进肿瘤的生长、进展和转移，这与ccRCC细胞是脂质和糖原负载的观点一致。因此，本研究结果表明SETD2与ccRCC的代谢重编程之间存在很强的关系。

在本研究中，研究人员发现了SETD2缺陷ccRCC中SM的异常生物合成。SM在调节细胞增殖/存活、迁移和炎症等信号转导方面的功能已被提出。这些功能主要与SM在质膜、高尔基体或细胞核中的存在有关。越来越多的证据表明，肺癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和肾癌与SM含量及其代谢酶有关，证实了癌细胞上SM含量超标与恶性程度有关。因此，本研究揭示了SETD2缺陷对SM介导的生化功能产生关键影响的机制，并终促进了PKD向ccRCC的转变。

在本研究中，当SETD2缺乏时，代谢基因上的H3K36me3修饰发生了改变(针对H3K36me3的ChIP-seq测定)， 31.87%的改变的代谢蛋白在其基因体上的H3K36me3修饰发生了变化。此外，SETD2甲基转移酶突变体缺乏对鞘磷脂的调节。该分析表明，setd2介导的H3K36me3修饰涉及代谢蛋白的改变和鞘磷脂积累。此外，现有文献也认为SETD2能够通过修饰非组蛋白底物，如STAT114和α-微管蛋白15来调节生物过程。在PKD-ccRCC转变过程中，SETD2是否通过与这些蛋白相互作用并甲基化它们来调节肿瘤代谢仍有待确定。

在本研究中，肉豆蔻素可以缓解Setd2基因敲除引起的肿瘤症状。这一发现表明SETD2可能是代谢治疗的一个有希望的靶点。肉豆蔻素是丝氨酸-棕榈酰转移酶(SPT)的选择性抑制剂，可阻断SM的新生生物合成。SPT在脂质组中作为代谢响应的“开关”，肉豆蔻素对SPT的抑制已被用来抑制包括HCT116、A549和肝癌在内的肿瘤生长。此外，包括SM在内的细胞表面脂质也会影响肿瘤发生起始的免疫检查点的主要机制之一——接触抑制。因此，SM将成为未来抗肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点。

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研究结论

总的来说，研究人员证明了SETD2缺陷导致大规模的代谢重编程和重新SM生物合成，从而加速了从PKD到ccRCC的转变。本研究结果揭示了SETD2在ccRCC的代谢重编程和脂质代谢中的作用。在临床翻译方面，对SETD2与脂质代谢特别是SM的交叉对话进行药物研究，可能对PKD患者的预防肿瘤发生和ccRCC的治疗提供启示。