“新分子标记物”和“治疗靶点”！复旦大学发现胰腺癌治疗新思路

近日，复旦大学研究团队在国际期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Knockdown of TACC3 inhibits tumor cell proliferation and increases chemosensitivity in pancreatic cancer”的研究论文，本文中，研究人员利用TCGA数据库，发现TACC3在PDAC中的高表达与不良预后相关。研究人员通过药物抑制TACC3或KIF11可抑制肿瘤细胞增殖并促进凋亡。TACC3和KIF11的高表达介导了胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药，而TACC3和KIF11的低表达增加了胰腺癌细胞对化疗的敏感性。综上所述，本研究揭示了TACC3在PDAC细胞增殖和化疗耐药中的基本作用，提示TACC3可作为评估PDAC预后的分子标志物。

研究背景

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度致死性的消化系统恶性肿瘤，总体5年生存率仅为10%。近年来，PDAC的发病率在全球范围内呈上升趋势，目前已成为全球第三大癌症死亡原因。手术仍是PDAC患者根治性治疗手段，但绝大多数患者在首次发现肿瘤时已因疾病进展而失去手术机会。新辅助化疗可能为部分患者带来切除的希望，但仍需要更有效的循证治疗方案。同样，尽管靶向治疗和免疫治疗是很有前景的治疗方法，但它们并没有取得足够的进展。

TACC3是TACC家族成员之一。TACC3被认为在控制微管成核和稳定性方面起重要作用。在人类卵母细胞减数分裂和哺乳动物体细胞有丝分裂过程中，TACC3参与双极纺锤体的形成和组装。TACC3的高表达可能与某些人类癌症有关。在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、成人白血病/淋巴瘤等多种癌症中，TACC3均出现异常表达，TACC3高表达通常与预后不良相关。TACC3是目前肿瘤诊断和预后预测的重要分子标志物，但TACC3在肿瘤发生中的具体机制和作用仍有待进一步阐明。研究人员提示TACC3在胰腺癌中具有促癌作用，但其具体功能和机制尚未进一步探讨。

研究进展

KHS101是TACC3的有效抑制剂。KHS101处理大鼠海马神经祖细胞可显著降低TACC3水平，抑制鼻咽癌的进展。在胶质母细胞瘤中，KHS101的一系列类似物已被证明通过抑制TACC3功能具有显著的抗肿瘤细胞增殖活性，有望被开发用于胶质母细胞瘤的治疗。为了研究降低PDAC中TACC3蛋白的表达是否可以抑制肿瘤的进展，研究人员用Panc-1细胞构建了小鼠皮下肿瘤模型，并以MCT、15 mg/kg KHS101或30 mg/kg KHS101的浓度梯度每日治疗小鼠。通过记录肿瘤体积变化，研究人员发现KHS101显著抑制小鼠PDAC的进展(图1A, B)。治疗14天后收集所有肿瘤标本。皮下肿瘤组织冷冻切片，Ki-67和CC3 IF染色检测PDAC细胞的增殖和凋亡情况。研究人员发现，与对照小鼠(mct处理)相比，KHS101处理小鼠的PDAC细胞增殖明显降低(图1C, D)，凋亡增强(图1E, F)。此外，通过对皮下肿瘤中TACC3和KIF11的IF染色，研究人员证实KHS101处理显著降低了TACC3的表达(图1G, H)，并且这种降低伴随着KIF11表达的降低(图1I，图1I)。这些结果表明，在小鼠中应用TACC3抑制剂，降低TACC3蛋白的表达水平，可以有效抑制PDAC的进展，有望为PDAC的治疗提供新的思路。上述结果提示KHS101可显著降低PDAC中TACC3的表达，抑制肿瘤进展。

图1：TACC3抑制剂在体内抑制PDAC的进展

接下来，研究人员进行了TACC3挽救实验。首先，研究人员在H6C7正常人胰管上皮细胞中过表达TACC3，观察其对增殖的影响。Western blotting验证TACC3过表达的效率(图1L)。EdU实验显示，TACC3过表达导致细胞增殖增加(图1M, N)。因此，接下来，研究人员将在TACC3缺陷细胞中过表达TACC3，看看是否可以挽救TACC3敲低导致的增殖限制。以野生型Panc-1细胞(NC)为对照组，构建过表达tacc3的Panc-1细胞(OE)。接下来，通过使用靶向TACC3非编码区3 ' UTR的TACC3 shRNA，研究人员构建了TACC3敲低的Panc-1细胞(sh-3)。上述实验表明，体内外均可通过降低TACC3的表达抑制PDAC细胞的增殖和进展，而升高TACC3的表达可增强细胞的增殖。综上所述，TACC3对PDAC细胞的增殖以及PDAC在体内和体外的发育都是至关重要的。

研究结论

综上，研究表明，TACC3是PDAC的启动子，通过调节双极纺锤体的形成，促进细胞周期的进展，并支持PDAC细胞的恶性表型。敲低TACC3及其下游蛋白KIF11可抑制肿瘤细胞增殖并增加PDAC的化疗敏感性(图2)。本研究结果表明，TACC3可以作为PDAC的一种新的分子标记物和有希望的治疗靶点。

图2：TACC3敲低抑制肿瘤细胞增殖和迁移，增加胰腺癌的化疗敏感性。