北京协和医学院：发现抗PD-L1加化疗联合治疗的有效生物标记物

近日，中国医学科学院北京协和医学院研究人员在《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Tumor-immune microenvironment and NRF2 associate with clinical efficacy of PD-1 blockade combined with chemotherapy in lung squamous cell carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员描述了一个免疫相关基因表达特征(GES)，由参与先天免疫和适应性免疫的基因组成，似乎可以区分替雷利珠单抗加化疗的PFS益处与化疗的差异。相比之下，无论程序性死亡配体1 (PD-L1)表达或肿瘤突变负荷(TMB)如何，都可以观察到替雷利珠单抗加化疗的PFS益处。NRF2通路激活与PFS呈负相关，影响与PD-L1和TMB状态相关的疗效结果，削弱其预测潜力。机制研究表明NRF2在LUSC中直接介导PD-L1的组成表达，不依赖于PD-L1的适应性调节。综上所述，GES是一种免疫标记，可以识别可能从一线替雷利珠单抗加化疗中获益的LUSC患者。

研究背景

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)阻断加化疗是晚期肺鳞状细胞癌(LUSC)所有患者的一线治疗选择。然而，尽管在抗pd -1和抗程序性死亡配体1(抗pd - l1)抗体的各种临床试验中观察到有希望的结果，一些患者在几个月内仍无反应或进展，表明对该治疗方案存在原发性耐药。对于这些患者，在化疗中加入抗pd -(L)1治疗可能不会比单独化疗带来额外的益处。因此，确定抗pd -(L)1 +化疗联合治疗的有效生物标志物仍然是LUSC一线治疗的关键目标。

抗pd -1单药研究已经成功地将PD-L1作为一种有效的生物标志物来选择有可能从治疗中受益的患者。然而，在LUSC的抗pd -1联合化疗研究中，PD-L1作为LUSC的选择生物标志物已被证明是无效的，在PD-L1阳性和PD-L1阴性患者中均观察到治疗效果。此外，组织肿瘤突变负担(tTMB)也被证明具有有限的临床效用，正如KEYNOTE-407研究所报道的那样，在该研究中，tTMB与派姆单抗加化疗相比单独化疗作为转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的疗效没有显著相关性。肿瘤组织中的基因表达特征(GESs)已被探索作为潜在的替代生物标志物。因此，需要综合分析来确定和表征PD-1阻断加化疗在LUSC中抗肿瘤活性的潜在生物标志物。

研究进展

研究人员分析了在iii期RATIONALE-307研究中接受替雷利珠单抗联合化疗或单独化疗的晚期LUSC患者的临床结果和生物标志物之间的相关性。与KEYNOTE-407报告的PD-L1和TMB相关的类似发现一致，研究人员发现PFS获益与PD-L1和TMB状态有关联趋势，但在疗效预测方面差异无统计学意义。这些观察结果表明，其他肿瘤或免疫相关因素可能会影响对替雷利珠单抗加化疗的反应。

在RATIONALE-307治疗期间PD-L1表达、tTMB或bTMB与PFS获益的关系

GEP分析能够鉴定出11个基因的免疫GES，与PD-L1或TMB状态相比，该基因似乎与替雷利珠单抗加化疗与化疗的PFS益处具有更强的相关性。研究人员也报道了类似的免疫相关特征(如TIS)的结果。这些数据来自一线抗pd -(L)1加化疗治疗LUSC的3期研究，表明免疫相关特征可能比已建立的生物标志物具有预测优势。这11个基因特征包括在T细胞、B细胞和巨噬细胞中起作用的基因转录本，并与抗原呈递、炎症和趋化性有关。与已发表的主要来自ICI单药治疗的炎症特征(例如，TIS和Teff特征)相比，11个基因中的10个先前未在免疫治疗的免疫特征中报道。这一发现指出了炎症肿瘤微环境的重要性。此外，GES在独立数据集中得到了进一步验证。

既往研究发现NRF2突变可促进NRF2蛋白从CUL3-KEAP1泛素E3连接酶复合体介导的蛋白体降解中逃逸，使NRF2易位进入细胞核，启动靶基因转录，增强其致癌功能。NRF2激活促进肺癌肿瘤发生，导致多药耐药，并与不良预后相关，包括接受抗pd - l1治疗的患者。

NRF2通路的高突变频率在广泛的肿瘤类型中被发现，其中LUSC受影响较大(31%)，其次是肺腺癌(25%)、子宫体子宫内膜癌(21%)、食管癌(20%)和头颈部鳞状细胞癌(17%)。此前，在LUSC的“免疫-冷”亚型中观察到NRF2通路突变的富集。这与研究人员在NRF2MUT亚群中较低的T细胞基因特征表达和CD3+CD8+ T细胞密度的发现一致。在RATIONALE-307研究分析中，在NRF2通路中存在激活突变或NRF2基因特征高表达的患者中，替雷利珠单抗加化疗的治疗效果降低。这一发现强调了NRF2通路激活的重要性，作为潜在的耐药因子之一，在LUSC中抗pd -(L)1联合化疗时可能干扰肿瘤-免疫相互作用。

研究结论

总之，研究人员确定了11个基因的免疫标记作为潜在的预测性生物标志物，与一线替雷利珠单抗加化疗联合治疗LUSC的治疗特异性PFS获益显著相关。NRF2活性被确定为替雷利珠单抗加化疗的耐药因子，与PD-L1表达增加和/或高TMB相关，随后影响与这些生物标志物相关的治疗疗效的结果。这些发现为生物标志物引导的一线LUSC的IO治疗以及潜在的其他适应症提供了重要的见解。