上海交通大学张明明等团队合作揭示了STAT3促进肝癌的全新机制

12月6日，上海交通大学附属仁济医院消化科主治医生/上海交通大学研究员张明明及美国霍华德·休斯医学研究所林合宁教授团队在《Science Signaling》上发表了题为“STAT3 palmitoylation initiates a positive feedback loop that promotes the malignancy of hepatocellular carcinoma cells in mice”的封面文章，研究揭示了STAT3促进肝癌的全新机制，并提示DHHC7有望成为肝癌新的分子标志物，也可能成为肝癌治疗的候选靶点，而MY-D-4有望成为肝癌治疗的候选药物。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是一种高度侵袭性和转移性肿瘤，预后不良。尽管肝细胞癌和肝细胞癌相关死亡的发生率有所增加，但晚期肝细胞癌的治疗选择有限。尽管索拉非尼和仑伐替尼等多酪氨酸激酶抑制剂被批准用于晚期肝癌，但约 18% 的患者 5 年生存率较低，尽管与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合治疗的新兴治疗策略的 1 年生存率更高，但仍需要更多的 HCC 生物标志物和疗法。

信号转导和转录激活因子 3 （STAT3）是一种转录因子，对各种恶性和炎症过程很重要。在特异性细胞因子刺激下，激活的STAT3促进下游靶基因的表达，如HIF1A（缺氧诱导因子-1α）和MCL1（髓系细胞白血病-1），这些基因参与肿瘤发生和增殖。STAT3 的组成型激活导致大多数癌症（如 HCC）的恶性肿瘤，并且与预后不良有关。作为 STAT3 的下游靶基因，MCL1 在肝脏中人工与 c-MYC 共过表达，在许多不同的小鼠品系中诱导原位肿瘤发生。鉴于 STAT3 在癌症中的组成型激活和关键致癌作用，STAT3 是一个有前途的治疗靶点。

半胱氨酸棕榈酰化（S-棕榈酰化）是一种翻译后修饰，可驱动蛋白迁移到质膜并促进许多癌细胞的恶性肿瘤。S-棕榈酰化由23 种哺乳动物棕榈酰转移酶（DHHC）催化，它们共享 Asp-His-His-Cys 序列基序，并被酰基蛋白硫酯酶 [APTs; 和含 α/β 水解酶结构域（ABHD）蛋白家族成员] 去除。已知 DHHC 和 APT 都会影响多种蛋白。STAT3 在 Cys108 上被 DHHC7（基因名 ZDHHC7）棕榈酰化，并被 APT2（也称为 LYPLA2）逆转。STAT3 棕榈酰化-去棕榈酰化循环可促进辅助性 T 细胞 17（TH17）分化和炎症性肠病。然而，STAT3 S-棕榈酰化在HCC中的生理功能及S-棕榈酰化的调控作用有待进一步研究。

研究进展

激活的 STAT3 和上调的 HIF1α 促进肝癌细胞的恶性肿瘤，并提示 HCC 预后不良。为了确定 STAT3-HIF1α-DHHC7 环是否与人类 HCC 相关，分析了另一个队列中 85 名 HCC 患者的组织。我们发现 DHHC7 和 HIF1α 的蛋白质丰度彼此之间表现出相对较高的相关性，并且 p-STAT3 丰度与 HCC 组织中 DHHC7 和 HIF1α 的丰度呈中等相关性（图7A）。此外，DHHC7 和 HIF1α 含量较高的患者往往具有较大的 HCC 肿瘤。较高的 DHHC7、HIF1α 和 p-STAT3 水平预测 HCC 患者的总生存期和无肿瘤生存期预后较差（图7B ）。总的来说，STAT3-HIF1α-DHHC7 环导致 HCC 患者的预后不良（图7C）。

DHHC7-STAT3-HIF1α 正反馈环在人类 HCC 患者中上调。

研究结果

本研究，我们报道了 STAT3 的 S-棕榈酰化刺激人 HCC 细胞系、HepG2 细胞和 PLC/PRF/5 细胞的恶性肿瘤，并导致 HCC 患者的不良预后。DHHC7 的 S-棕榈酰化增强了 STAT3 的转录活性，促进了 HIF1A 和 MCL1 等靶基因的转录。HIF1α反过来又促进了ZDHHC7基因的表达。这创造了一个正反馈循环，导致了HCC的恶性肿瘤。通过靶向DHHC7在药理学或遗传学上扰乱这种正反馈回路，在体外和体内减少了HCC的恶性肿瘤。我们的研究结果揭示了一种以前未确定的治疗HCC的治疗策略，可能广泛适用于其他癌症和炎症性疾病。