Cell连发3文！揭秘结肠癌“致癌因子”与化疗“保护伞”

结肠干细胞的命运交响曲——致癌基因与微环境信号的共舞

癌细胞受致癌突变和微环境信号的调节，但这些过程通常被单独研究。12月7日，国外研究人员在期刊《Cell》上发表题为“An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization”的研究论文，研究表明，细胞命运可塑性失调是结肠肿瘤发生的标志，细胞可以通过致癌和基质信号传导的组合快速穿越结肠分化表型。

本研究通过scRNA-seq和高度复用的TOBis MC方法，研究人员对超过1000个结肠类器官培养物进行平行扰动分析，描绘了细胞内在/固有和外部信号共同调控的结肠干细胞（CSC）极化的连续表型景观图谱，并发现致癌基因突变和基质信号可竞争式地影响CSC表型特性，但致癌基因能通过阻断基质对细胞命运可塑性的调控，终占据主导地位。

患者类器官+单细胞分析，揭示大肠癌的化疗“保护伞”

同日，发表题为“Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses”的第二篇文章，研究利用一种名为Trellis的方法对超过2500个患者衍生类器官和癌症相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞分析，揭示了患者特异性药物反应，并发现CAF可改变PDO的结肠干细胞状态，从而使PDO抵抗化疗。这些发现为癌症治疗策略提供了新见解。

为了解决当前技术无法揭示药物反应机制或肿瘤微环境细胞如何改变治疗性能这个问题，研究人员开发了一个高度复用的质谱流式细胞术平台，以测量 >2,500 例结直肠癌（CRC） PDO 和癌症相关成纤维细胞（CAF）的翻译后修饰（PTM）信号传导、DNA 损伤、细胞周期活性和细胞凋亡，以响应单细胞分辨率的临床治疗。为了在数千个单细胞数据集中比较患者和微环境特异性药物反应，我们开发了“Trellis”——一种高度可扩展的、基于树（tree-based）的治疗效果分析方法。Trellis单细胞筛选显示，靶向细胞周期阻断和 DNA 损伤药物效应很常见，即使在化学难治性 PDO 中也是如此。然而，药物诱导的细胞凋亡更罕见，患者特异性，并且与癌细胞 PTM 信号一致。研究人员发现CAFs可以调节PDO的可塑性——将增殖性结肠干细胞（proCSCs）转移到缓慢循环的复活性结肠干细胞（revCSCs）上，以保护癌细胞免受化疗。

空间多组学解析大肠癌中的肿瘤-微环境共演化

第三篇文章题为“Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors”，研究提出了以患者为中心的 CRC 演变和进展图谱，该图谱是通过对一组独特且异质的人类 CRC 标本进行综合、图谱范围的分析而产生的。

本研究，通过对31例人结直肠癌（CRC）样本进行空间多组学分析，将瘤内不同区域作为癌症演化中的快照，绘制个体化的CRC进展轨迹谱系生物地理学图谱；肿瘤演化可归为3种主要模型，且可将局部肿瘤区域定位到涉及染色体不稳定性（CIN+）途径和高突变（HM）途径的癌症进展伪时间线上；研究发现一种沿CIN+途径进展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上调），呈现出细胞毒性免疫的抑制，可预测患者不良预后。