复旦大学附属中山医院：揭示结肠癌化疗和靶向治疗耐药新机制

近日，复旦大学附属中山医院研究人员在国际期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“Proteomic characterization of the colorectal cancer response to chemoradiation and targeted therapies reveals potential therapeutic strategies”的研究论文，本研究中，研究人员分析了接受化疗、放化疗或化疗联合靶向治疗的结直肠癌患者的254个肿瘤组织的蛋白质组。基于蛋白质组学的分类揭示了四种具有不同生物学和治疗特性的亚型。对结直肠癌细胞系和临床样本的综合分析表明，免疫调节与药物敏感性显著相关。研究人员开发了高精度的预后模型来预测治疗反应，并在独立验证队列中通过平行反应监测(PRM)分析进一步验证。本研究为探讨结直肠癌放化疗和靶向治疗的机制和指标提供了丰富的资源。

研究背景

结直肠癌(CRC)是常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因。与其他癌症不同，大多数CRC病例并没有单一的危险因素。术前化疗、放化疗、CT +靶向治疗后手术是目前推荐的局部晚期CRC的标准治疗方案。然而，只有一半的CRC患者对FOLFOX CT有缓解，大约10% ~ 30%的患者在接受放化疗后达到病理学完全缓解。

近年来，针对肿瘤细胞强表达或特异表达蛋白的药物开发成为研究热点。临床前和临床研究表明，西妥昔单抗和贝伐珠单抗分别是已批准的靶向表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)的抗体。如既往试验所示，西妥昔单抗联合CT通常用于RAS野生型转移性CRC的一线治疗。一项随机对照试验显示，对于初始不可切除的KRAS野生型结直肠癌肝转移患者，西妥昔单抗联合CT与单独CT相比提高了客观缓解率(ORR)(57.1% VS 29.4%)。BECOME随机对照试验表明，对于初始不可切除的ras突变型结直肠癌肝转移患者，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6与mFOLFOX6单独治疗相比提高了缓解率(54.5% VS 36.7%)。

耐药性在不同疗法中广泛存在。因此，为了获得更好的治疗效果，对结直肠癌患者进行分层治疗是必不可少的。为了将分子模式与临床特征联系起来，研究人员提出了几种分子分型。癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas, TCGA)项目绘制了CRC的基因组图谱，并揭示了四分之三的超突变CRC患者具有高微卫星不稳定性以及高甲基化和MLH1沉默。由于蛋白质将基因型与表型联系起来，临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)首次整合了TCGA CRC队列的蛋白质基因组特征，并确定了5种具有不同突变、甲基化和与不同临床结局相关的蛋白质表达模式的蛋白质组亚型。其次，将6个独立的分类系统组合为4个具有不同特征的共识分子亚型。

蛋白质基因组整合研究也揭示了与药物反应相关的潜在特征。总之，这些蛋白质基因组学研究可以为预测CRC患者对治疗反应的生物标志物的迫切需求提供方法。

研究过程

本研究中，研究人员提出了一个大规模的临床蛋白质组学景观，旨在识别结直肠癌患者对不同治疗反应的可靠预测标志物。

在这项研究中，蛋白质组学亚型被鉴定出具有不同的分子特征和治疗反应。通路富集分析提示免疫激活或RAS-MEK-ERK抑制可用于CT联合靶向治疗，从而提高治疗敏感性，降低治疗耐药。来自蛋白质组学亚型的关键发现加深了研究人员对景观的理解，包括不同的治疗方案，提供了将研究人员的亚型与其他公共独立队列中确定的其他分子亚型联系起来的机会，并为研究人员在进一步分析中验证提供了重要线索。

研究人员进一步对比分析和探索S患者与NS患者对不同治疗方案的广泛耐药/敏感机制。研究结果提示，与治疗前样本相比，在治疗后样本中，分子特征与治疗反应之间的负相关性增强，但正相关性减弱。在本研究中，研究人员将治疗前的样本与反应评估相结合，探索药物敏感性和耐药性，可以很好地揭示患者肿瘤本身的原始生物学异质性，而不受治疗的二次效应的影响。更重要的是，研究人员为发现队列中的每种疗法开发了准确度较高的预测模型，并通过PRM量化验证了独立验证队列中的预测性能。

结直肠癌蛋白质组学分析综述

研究结论

总的来说，本研究提供了与治疗反应相关的潜在分子特征，暗示了潜在的调节机制，并确定了治疗反应的生物标志物，终在临床实践中为结直肠癌患者服务。研究人员整合了关键发现，呈现了一个全面的观点，揭示了不同疗法的反应异质性，提高了CRC患者的治疗效果和个性化治疗的发展。基于蛋白质组学的CRC治疗预测分类器的构建和验证在一定程度上促进了个体化治疗，从而将我们推向蛋白质组学驱动的精准医学时代。更重要的是，研究人员提出抑制HSF1可以促进更有效的临床决策，以确定放疗对患者的相对益处。总之，本研究对结直肠癌具有潜在的重要临床意义，期待着进一步开发这些疗法的潜在治疗组合。