重庆医科大学柳满然团队发现三阴性乳腺癌重要治疗靶点

近日,重庆医科大学柳满然团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“RGCC-mediated PLK1 activity drives breast cancer lung metastasis by phosphorylating AMPKα2 to activate oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation”的研究论文，研究表明，RGCC的增加与TNBC的肺特异性转移密切相关。RGCC通过驱动PLK1活性激活AMPKα2和下游信号通路，促进TNBC的肺转移，这可能表明以RGCC驱动的氧化磷酸化和脂肪酸氧化作为重要的治疗靶点具有潜在价值。

研究背景

乳腺癌是全球女性中常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌（TNBC）是所有乳腺癌亚型中具侵袭性和预后较差的类型。超过90%的TNBC患者死亡归因于癌症向不同器官部位的转移。肺是TNBC转移常见的部位。然而，TNBC转移的精确机制，特别是驱动转移过程的关键信号通路，尚不完全了解。因此，对TNBC转移的关键调节因子进行识别和深入研究将有助于制定有效的转移靶向策略和药物开发。

肿瘤细胞的远处转移是一个具有挑战性的过程，只有少数游离肿瘤细胞（DTCs）能够在次生部位存活。作为恶性肿瘤的一个重要特征，代谢重编程在癌症进展和转移中发挥着关键作用。这些DTCs在传播和定殖过程中通过代谢重编程可以演化出有利于转移形成的特性。作为细胞能量代谢的中心参与者，线粒体在肿瘤进展中具有许多关键功能。例如，已经报道PGC-1α介导的线粒体生成和氧化磷酸化在乳腺癌转移中非常显著。

应答基因对补体32蛋白（RGCC），也称为RGC32，是一个与补体反应有关的基因。RGCC的表达可以被多种因子刺激和诱导，包括补体、生长因子、细胞因子、促血管生成因子和激素。它在细胞迁移、分化和纤维化中起着重要作用。此外，RGCC通过直接结合CDK1并增强其激酶活性，促进主动脉平滑肌细胞进入S期。RGCC的异常表达在多种原发性肿瘤中被观察到，这可能部分归因于肿瘤细胞内的信号环境和微环境的影响。RGCC的异常表达可能会在肿瘤生长中起到促进或阻止的作用。

RGCC驱动TNBC的肺特异性转移

为了确定RGCC在肺特异性转移中是否具有因果作用，研究人员稳定地敲除了LM3细胞中的RGCC（4T1-LM3/RGCC KD，MDA-MB-231-LM3/RGCC KD），并在选择性TNBC细胞系（MDA-MB-468/RGCC，HCC1806/RGCC）中过表达RGCC，通过荧光成像检查其对小鼠转移的影响。相比于对照小鼠，LM3中RGCC的缺失显著减少了肺部转移结节，并延长了携带肺部转移的小鼠的生存时间。而MDA-MB-468和HCC1806中RGCC的异位表达导致更具侵袭性的转移活动。与在体内增加RGCC促进肺转移的结果一致，RGCC缺失细胞的细胞侵袭能力明显降低，而过表达RGCC则增加了细胞的侵袭能力。因此，这些数据表明RGCC对TNBC癌细胞的肺转移至关重要。

研究结果

综上所述，研究表明，RGCC的增加与TNBC的肺特异性转移密切相关。RGCC通过驱动PLK1活性激活AMPKα2和下游信号通路，促进TNBC的肺转移，这可能表明以RGCC驱动的氧化磷酸化和脂肪酸氧化作为重要的治疗靶点具有潜在价值。