“睡眠不足”也致癌？华中科技大学揭示结肠癌增殖和迁移新机制

近日，华中科技大学舒晓刚教授团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了题为“GABA induced by sleep deprivation promotes the proliferation and migration of colon tumors through miR-223-3p endogenous pathway and exosome pathway”的研究论文，本研究探讨了睡眠不足促进结肠癌增殖和迁移的具体机制，重点研究了神经递质GABA。

研究背景

近年来，越来越多的研究证明了睡眠和癌症之间的密切关系。生物钟通过生理的时间调节来维持体内平衡。然而，睡眠节律的中断促进了癌症特征的建立，肿瘤的形成也直接削弱了大脑对节律的控制。癌症患者长期睡眠节律紊乱或睡眠质量差，这可归因于疼痛、化疗副作用甚至抑郁等因素。据报道，睡眠不足会导致各种恶性肿瘤，包括血液肿瘤、肺癌和乳腺癌。然而，睡眠不足与结肠癌发展之间的具体关系仍未得到充分研究。

原发肿瘤与局部间质成分的相互作用为肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的远处转移创造了有利条件。外泌体是由细胞分泌的纳米颗粒，促进细胞间的通讯。这些外泌体可以从供体细胞穿越到靶细胞，潜在地促进肿瘤增殖、侵袭、转移和耐药。肿瘤相关巨噬细胞(tam)是TME的主要组成部分。据报道，TAM在实体瘤中的浸润与预后不良有关。值得注意的是，M2样巨噬细胞通过刺激血管生成、增加肿瘤细胞的迁移、侵袭和抑制抗肿瘤免疫来促进癌症的发生和恶性进展。然而，巨噬细胞与结肠癌细胞之间的相互作用机制尚不清楚，外周血中GABA是否影响这种相互作用尚未报道。

研究进展

研究人员建立慢性睡眠不足小鼠模型，探讨睡眠障碍对肿瘤的影响。结果显示，睡眠不足组大鼠皮下结肠癌肿瘤体积和重量均增加。此外，在转移小鼠模型中，与正常睡眠组相比，睡眠不足组观察到更多的肺结节和浸润增加。

睡眠不足诱导的GABA通过miR-223-3p内源性途径和外泌体途径促进结肠肿瘤的增殖和迁移

为了进一步阐明睡眠障碍和结肠肿瘤之间的联系机制，研究人员评估了睡眠不足小鼠血清中几种与睡眠相关的神经递质的水平，包括GABA、NE、EPI和5-羟色胺。值得注意的是，睡眠不足组血清中GABA浓度显著升高。研究人员检查了对照组和睡眠不足组的脑蛋白，以确定慢性睡眠不足和GABA表达之间的关系。研究人员检测大鼠大脑和小脑中谷氨酸脱羧酶1 (GAD1)、GABA囊泡转运蛋白(VGAT)和GABA转运蛋白1 (GAT1)的表达。结果显示，睡眠不足组GAD1和VGAT表达升高，表明脑组织GABA合成和转运能力增加。相反，睡眠不足组GAT1表达明显降低。GAT1可以在突触空间重新摄取GABA，这表明睡眠不足在突触区域维持高水平的GABA，从而促进GABA进入外周血。研究人员还观察了GABA对AOM-DSS小鼠模型的影响。这些结果表明，GABA增加了小鼠结肠肿瘤病变的数量。此外，免疫组化染色结果表明，GABA促进了原发性结肠肿瘤的增殖和迁移。总之，本研究结果表明，睡眠不足通过促进GABA合成和血液进入来促进结肠癌的增殖和迁移。

研究结论

总之，本研究发现了睡眠不足通过释放GABA促进结肠癌发生和发展的新机制。在结肠癌细胞内，miR-223-3p通过内源性调控抑制cMYC的泛素化和蛋白酶体降解。此外，miR-223-3p还通过外泌体参与结肠癌细胞与巨噬细胞之间复杂的通讯，进一步促进结肠癌细胞的增殖和迁移。改善睡眠仍然是预防和抑制癌症的首要任务。然而，睡眠的机制是复杂的，睡眠与肿瘤之间的相互影响还需要进一步的探索。根据目前的研究，靶向GABA水平和miR-223-3p表达成为治疗结肠癌和减缓肿瘤进展的潜在治疗策略。此外，需要对GABA和miR-223-3p在TME中的作用进行更深入的研究，以阐明TME中细胞间通讯的精确分子机制。