山大齐鲁孙晋浩/郝静团队：发现三阴性乳腺癌转移新型治疗靶点

12月20日，山东大学齐鲁医院孙晋浩、郝静共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“TRIM21-mediated Sohlh2 ubiquitination suppresses M2 macrophage polarization and progression of triple-negative breast cancer”的研究论文，研究表明，巨噬细胞中的Sohlh2可能成为三阴性乳腺癌转移的新型治疗靶点。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC），又称雌激素受体阴性（ER-）、孕激素受体阴性（PR-）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌，占新诊断乳腺癌的15~20%。与其他乳腺癌亚型相比，TNBC具有高组织学分级和早期远处转移的特点。由于其侵袭性临床特征和缺乏有效的治疗靶点，TNBC预后较差。尽管近期尝试了一些新的治疗方法，但效果并不理想。因此，迫切需要解决驱动TNBC进展和转移的新型分子机制。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以极化为两种不同状态，一种是抗肿瘤的M1型巨噬细胞，它们表达炎症因子如TNFα、IL-6、IL-8以及趋化因子如CXCL10；另一种是促肿瘤的M2型巨噬细胞，它们合成和释放抗炎细胞因子、免疫抑制因子和各种细胞因子，如IL-10、TGFβ、VEGFA。这些因子促进肿瘤血管生成和细胞外基质的降解和重塑，进而促进肿瘤细胞的迁移、侵袭和远处转移。

Sohlh2属于碱性螺旋-环-螺旋（bhlh）转录因子家族。初步结果显示Sohlh2在巨噬细胞中表达，并影响巨噬细胞的极化。Sohlh2在巨噬细胞极化中的作用机制需要进一步探索。

M2型巨噬细胞中的Sohlh2

在体外促进了TNBC细胞的致癌特性

为了评估巨噬细胞极化是否促进了TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭，研究人员利用Transwell小室共培养了巨噬细胞与MDA-MB-231或4T1.2细胞。CCK8和EdU实验显示，M2型巨噬细胞中Sohlh2的过表达增强了MDA-MB-231和4T1.2细胞的生长能力，而抑制Sohlh2的表达则抑制了TNBC细胞的增殖。此外，M2型巨噬细胞中Sohlh2的过表达导致MDA-MB-231或4T1.2细胞的迁移和侵袭明显增加，与siCon组相比，在抑制M2型巨噬细胞中Sohlh2的表达时，MDA-MB-231或4T1.2细胞的迁移和侵袭数量显著减少。研究人员还发现，M2型巨噬细胞中Sohlh2的过表达增加了TNBC细胞的间质标记物的表达，同时抑制了上皮标记物的表达。然而，Sohlh2的沉默则产生了相反的结果。这些结果表明，M2型巨噬细胞中的Sohlh2促进了TNBC细胞的致癌特性。

研究结果

综上所述，研究表明，巨噬细胞中的Sohlh2可能成为三阴性乳腺癌转移的新型治疗靶点。