香港大学研究学者发现肝细胞癌潜在治疗靶点

12月28日，香港大学研究学者在期刊《Cancer Communications》上在线发表题为“NHE7 upregulation potentiates the uptake of small extracellular vesicles by enhancing maturation of macropinosomes in hepatocellular carcinoma”的研究论文，研究结果揭示了NHE7通过干扰巨噬细胞吞噬活动来减缓HCC的进展机制，揭示了一个针对晚期HCC的潜在治疗靶点。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要亚型，占所有病例的90%以上。HCC是一种致命的恶性肿瘤，治疗选择非常有限。尽管近年来在系统治疗、图像引导消融、放疗和手术干预方面取得了新的突破，但HCC仍然是一个全球性的健康挑战。

小型细胞外囊泡（sEVs）是几乎所有细胞分泌的细胞膜包裹的颗粒（50-150 nm）。sEVs通过转移DNA、mRNA、微小RNA、蛋白质和脂质等功能性物质到其他细胞类型中，发挥关键作用，调节细胞特性并协调信号通路。在HCC中，源自转移性HCC细胞的sEV中的nidogen 1通过促进血管生成和肺内皮通透性来促进癌细胞的定植和肝外转移。从晚期HCC患者中分离得到的富含聚合免疫球蛋白受体的sEV促进了癌症的干细胞性、侵袭性和转移性。源自HCC细胞分泌的sEV中的丙酮酸激酶M2诱导单核细胞向巨噬细胞的转化以及肿瘤微环境重塑，增强了HCC的侵袭性。

研究进展

由于NHE7的致癌作用，研究人员决定测试阻断NHE7作为HCC治疗的方法。研究人员利用Dox和IAA诱导的NHE7系统失活来抑制NHE7在由NHE7-mAID-KO MHCC97L细胞形成的已建立肿瘤中的表达。在皮下异种移植模型中，与母细胞相比，NHE7-mAID-KO MHCC97L细胞能够有效促进肿瘤形成，而Dox和IAA诱导的NHE7失活显著延缓了肿瘤形成，导致肿瘤重量减轻。从接受Dox和IAA处理的小鼠中收获的肿瘤中发现NHE7和Rab21的表达减少。

在肝原位移植模型中，Dox和IAA诱导的NHE7失活抑制了肝肿瘤的生长和肺转移，分别在收获的肝和肺组织中显示出更弱的生物发光强度。对肺组织的组织学分析确认了肺部转移灶数量的减少，并且从接受Dox和IAA处理的小鼠的肿瘤中发现了NHE7和Rab21表达水平的降低。相比单独抑制NHE7或使用索拉非尼，联合应用Dox、IAA和索拉非尼的小鼠中，抑制肿瘤发生和转移的效果更加明显。从接受Dox和IAA处理的小鼠中收获的NHE7表达降低的肿瘤中，巨噬细胞吞噬作用明显降低，与使用安慰剂的小鼠形成的肿瘤相比。这些发现证明了NHE7在HCC中的作用，并表明其阻断可以阻碍HCC的生长和远程转移。

研究结果

综上所述，研究结果揭示了NHE7通过干扰巨噬细胞吞噬活动来减缓HCC的进展机制，揭示了一个针对晚期HCC的潜在治疗靶点。